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探索幽门螺杆菌感染治疗新路径

幽门螺杆菌(H.pylori,下称H.pylori)感染是一个关系到公众健康大问题, H.pylori感染不仅与已被确认的上胃肠道疾病:慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关性淋巴样组织恶性淋巴瘤密切相关,而且还涉及到许多胃肠道外多系统多学科疾病,我国属于H.pylori高感率国家,所以H.pylori感染的治疗一直是胃肠病工作者最热门的研究课题。

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幽门螺杆菌感染治疗现状

随着时间的移迁,H.pylori对常用抗生素的耐药率越来越高,因而导致H.pylori根除率越来越低,离理想的H.pylori根除率相差甚远,对当前治疗现状面临着挑战[1]。


H.pylori根除失败的主要原因是由于H.pylori对常用的抗生素耐药。无论是从全国多中心的临床耐药研究[2]或是北京地区连续10年对H.pylori对常用抗生素耐药情况观察都显示,H.pylori对甲硝唑和克拉霉素耐药率均呈逐渐上升的趋势[3] 。


如何提高H.pylori根除率;如何寻找H.pylori感染治疗的新路径、新方法是广大临床医生最关注和最感兴趣的议题。


H.pylori感染的处理传统治疗都是应用抗生素,但除抗生素之外,是否还存在其他药物可以治疗H.pylori感染呢?这些都是近年来学者们提出的新议题和新的研究方向。在H.pylori对常用抗生素耐药情况下,如何提高H.pylori根除率,我们还需要拓展H.pylori治疗的新路径、新方法,比如中医中药、益生菌及黏膜保护剂等在H.pylori感染治疗中的地位和作用。口腔是否存在H.pylori?如果存在H.pylori,是否会影响到H.pylori的根除?2011年8月在北京召开的“第六届全国H.pylori感染与消化疾病诊治临床论坛”中曾对“H.pylori治疗新路径”进行过专题讨论,这一专题受到了与会者的极大关注。探索“H.pylori治疗新路径” 是我们今后对H.pylori感染治疗的研究方向

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探索治疗幽门螺杆菌感染治疗新路径

H.pylori能够牢固的定植于胃黏膜是因为H.pylori有其特有的黏附特性,H.pylori本身有许多黏附因子,而人类胃黏膜有相应的黏附受体,因而使其牢固定植于胃黏膜进行繁衍生植。对于H.pylori感染的处理应该有两个基本策略:一是杀灭或抑制H.pylori生长,主要依靠抗菌素;二是影响H.pylori定植,使其排出体外。最近有许多关于抗生素以外的药物(包括中医中药、益生菌及胃黏膜保护剂等)对H.pylori感染的治疗研究[4]。


(一)中医中药在幽门螺杆菌根除治疗的地位与作用
中医药可能是现今根除H.pylori的一种新选择,目前国内针对中医药治疗H.pylori感染已有许多基础和临床研究:基础研究首先是中药的体外抑菌试验,包括中药单体,复方药剂等有效成分分析,已有多个研究证实黄连、黄芩、黄柏、大黄等都具有较好的抗菌活性。在临床研究上已有许多研究证实在三联或四联疗法基础上加用中药可以明显提高H.pylori根除率。国内有三联疗法联合温/养胃舒的全国多中心研究显示中药能够提高H.pylori根除率[5-6]。近年又报道“荆花胃康联合三联疗法治疗H.pylori感染的全国多中心临床研究”,其结果表明[7]:荆花胃康联合三联疗法无论治疗H.pylori相关性胃炎或十二指肠溃疡,其H.pylori根除率均明显高于标准三联疗法,与含铋标准四联疗法相比,在非溃疡性消化不良病人,含荆花胃康的四联疗法与含铋剂的标准四联法大致相同;且对症状的缓解优于三联或含铋四联疗法。


(二)以菌制菌—益生菌对幽门螺杆菌的抑菌作用
关于H.pylori感染的微生态治疗,近年来国内外已有大量关于益生菌对H.pylori有抑制或杀灭作用的研究报道,包括体外研究以及动物实验和临床试验[8] :体外实验显示了多种益生菌对H.pylori有抑制作用,动物实验和临床研究显示了益生菌可以影响H.pylori有胃内的定植,联合益生菌的三联疗法可以提高H.pylori的根除率等都有来自国内外的不少研究报道。Sheu等[9] 研究证实了三联疗法加含乳酸菌和双歧杆菌的AB-酸奶治疗组的H.pylori根除率明显高于单用三联疗法组,前者还可以明显减少三联疗法治疗中的副反应发生率,其研究结果提示含益生菌的AB-酸奶不仅对H.pylori具抑制作用,而且还能提高病人体对H.pylori根除治疗的依从性。一项纳入991例H.pylori感染患者的治疗研究表明[10]:在PPI三联疗法基础上加用酵母菌治疗4周,能够有效地提高H.pylori的根除率,减少不良反应的发生,该疗法尤其适合于依从性较差的小儿或老人。Wang等[11] 研究在体外证实了双歧杆菌Bb12能够抑制H.pylori的生长,同时对H.pylori阳性患者在餐后给予服用含有乳酸菌杆菌La5+双歧杆菌Bb12的酸奶治疗6周,用13C-尿素呼气试验来评估H.pylori负荷量:结果显示酸奶组的H.pylori定植密度明显低于服用牛奶的对照组,提示益生菌的存在影响H.pylori定植。


不少研究研显示益生菌中的乳酸菌对H.pylori有抑菌作用,Lin等[12] 一项体外研究筛查了乳酸菌对抗H.pylori活性的研究,该研究筛查了10种乳酸菌株的抗H.pylori作用,通过检测发酵乳耗尽培养上清液中的杀菌活性和有机酸含量进分分析,结果表明,3种乳酸菌株LY1、LY5和IF22的抗H.pylori作用优于其他菌株。含发酵LY5-SCS和人工LY5-SCS乳酸菌均能显著降低H.pylori的感染和尿素酶活性,其研究不仅为H.pylori感染治疗开避了新路径,也为乳品工业中的益生菌治疗提供了理论依据。


国内也有不少关于益生菌对H.pylori抑制作用的基础和临床研究:有学者[13] 采用从健康人胃肠道分离的乳酸杆菌治疗H.pylori感染性Balb/c小鼠胃炎模型显示:分离的乳酸杆菌株能有效的抑制H.pylori感染的动物模型Balb/c小鼠体内的H.pylori,能减轻小鼠胃黏膜组织的炎症反应。临床研究报道PPI+铋剂+克拉霉素+益生菌,疗程无论1周或2周都能使H.pylori根除率提高到90%以上[14] 。最近又有研究报道显示嗜酸乳杆菌或复方乳酸菌片联合三联方案治疗H.pylori感染,H.pylori根除率明显高于单用三联疗法[15-16]。


H.pylori对上皮细胞的黏附力是H.pylori能牢固定植于胃黏膜的基本条件,也是H.pylori导致胃黏膜损伤的重要原因之一,而益生菌能抑制H.pylori的黏附,但确切机理并不清楚,其可能机制是[8] :益生菌分泌的某些抗细菌黏附的活性物质;某些益生菌可与H.pylori竞争黏附于胃黏膜结合位点,即所谓的“夺位”作用。体外实验显示:约氏乳杆菌La1、唾液乳杆菌、嗜酸乳杆菌可以抑制H.pylori对肠上皮细胞HT29或胃内皮细胞NKN45的黏附[17] 。在体外某些种类的乳杆菌可以通过竞争黏附位点干扰H.pylori与胃上皮细胞的黏附,动物实验证实预先给予乳酸杆菌可以阻止或减少无菌鼠的H.pylori的定植[18] ,这可能与乳酸杆菌阻碍了H.pylori的黏附有关。


关于益生菌对H.pylori的作用机制,是益生菌产生了某些抑制H.pylori的物质而影响H.pylori定植?还是益生菌产生的某些活性物质可以抑制H.pylori感染的炎症及免疫反应?这些都不清楚。现已有研究显示益生菌可能通过活化H.pylori感染中细胞因子信号抑制物(SOCS)的表达和信号转导来发挥抗炎作用,其研究结果提示益生菌的抗炎作用有可能通过抑制H.pylori感染中产生的炎性介质表达来实现的[19] 。关于益生菌对H.pylori抑制作用的确切机理尚需要作深入细緻的基础研究,也需要更多的多中心临床研究来证实其临床效果。


(三)胃黏膜保护剂在幽门螺杆菌感染治疗中的作用
H.pylori依靠其特有的黏附特性牢固的定植于人类的胃黏膜,H.pylori毒素对胃黏膜直接造成一系列病理损伤和免疫损伤,而有些胃黏膜保护剂可以预防或修复这种损伤[20]。
已有基础研究证实,胃黏膜保护剂替普瑞酮可以预防H.pylori所致的小鼠胃黏膜损伤 [21] ,及中药温胃舒、养胃舒可以预防H.pylori培养上清液所致小鼠胃黏膜损伤 [22]
新近有关于某些抗溃疡药物或胃黏膜保护剂如依卡倍特钠可以提高H.pylori根除率的研究报道[23-24] ,其作用机理未明,可能通过其对胃黏膜保护作而影响H.pylori在胃黏膜的黏附有关,对抗H.pylori的黏附机制和保护胃黏膜可能成为将来治疗H.pylori感染的新思路或新手段。


(四)探索口腔内幽门螺杆菌之“谜”
为什么称口腔内H.pylori之“谜”?这是因为口腔内H.pylori感染的问题是目前最有争议的问题,尽管现在国内外对口腔内H.pylori的研究己绖有不少的报道,但人们对此仍提出许多质疑:(1)口腔内是否存在H.pylori感染?;(2)口腔H.pylori感染是否影响H.pylori的根除?(3)口腔内H.pylori如何定植?为什么不容易培养成功等等。
1989年Krajden等[25] 首次和1993年Ferguson等 [26]相继从胃病患者的牙菌斑中成功培养出H.pylori后,推测口腔可能是H.pylori的另一个居留地,已有研究证实同一患者的口腔内和胃内的H.pylori指纹图谱分析具有同源性[27] 。人们逐渐认识到口腔H.pylori有可能是H.pylori根除失败或复发原因之一,最近一项研究[28] 对H.pylori根除反复失败的患者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10 d,同时进行口腔洁治,其结果表明:在四联+口腔洁治的治疗组H.pylori根除率(85.9%)高于单用四联疗法的对照组(75.0%),虽然P>0.05,无统计差异,但其结果可以提示对多次H.pylori根除失败者加做口腔洁治有可能提高H.pylori根除率。
关于口腔内H.pylori问题争议较多,值得今后深入研究和探讨。

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个体化治疗是幽门螺杆菌根除成功的关键

个体化治疗是幽门螺杆菌根除成功的关键 实际上对任何患者的治疗,医生都必须针对每位患者的具体情况进行。对H.pylori根除治疗反复失败者要分析其原因,对多次治疗失败者要做药物敏感试验选用敏感抗生素,对多种抗生素无反应者,说明H.pylori已球形变,宜在停药2~3个月后让H.pylori恢复活性再进行治疗。此外,医生如何正确认识和运用H.pylori处理的共识意见至关重要,共识虽然适合多数人,但不是适合每一个患者,对于治疗方案的选择并非千篇一律,应该因地区而异,因人而异。现在几乎每个国家都有对H.pylori感染处理的共识意见,同一方案在不同国家或不同区域治疗效果很不一样,农村和城市不一样,发展中国家与发达国家不一样,在接受H.pylori治疗频繁的地区“标准三联疗法”可能效果不甚满意,然而对很少接受H.pylori治疗的广大农村或边远地区以及发展中国家应用“标准三联疗法”效果仍然是令人满意的,发表在Lancet的一项随机研究显示:在拉丁美洲患者中,标准三联方案14 d的H.pylori根除率高于5 d PPI加3种抗生素的伴同疗法或两个5 d的序贯疗法。H.pylori感染治疗方案很多,临床医生如何选择,必须结合当地H.pylori对常用抗生素的耐药情况,尤其必须结合每位患者的具体情况进行个体化治疗,才是治疗成功的关键。 总之,H.pylori领域里的研究应该是继续不断深入,前途光明,但任重而道远, 让我们在诺贝尔奖获得者Warren和Marshall打开的H.pylori研究领域里不断地研究和探索,从认识—再认识,为H.pylori研究作出贡献。   参考文献1. 胡伏莲.幽门螺杆菌感染治疗现状挑战.中华医学杂志,2010,90(2):73-75.2. 成虹,胡伏莲,谢勇,等. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/科研协作组. 中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响—全国多中心临床研究. 胃肠病学,2007,12:525-530.3. Wen Gao, Hong Cheng, Fulian Hu,…

实际上对任何患者的治疗,医生都必须针对每位患者的具体情况进行。对H.pylori根除治疗反复失败者要分析其原因,对多次治疗失败者要做药物敏感试验选用敏感抗生素,对多种抗生素无反应者,说明H.pylori已球形变,宜在停药2~3个月后让H.pylori恢复活性再进行治疗。此外,医生如何正确认识和运用H.pylori处理的共识意见至关重要,共识虽然适合多数人,但不是适合每一个患者,对于治疗方案的选择并非千篇一律,应该因地区而异,因人而异。现在几乎每个国家都有对H.pylori感染处理的共识意见,同一方案在不同国家或不同区域治疗效果很不一样,农村和城市不一样,发展中国家与发达国家不一样,在接受H.pylori治疗频繁的地区“标准三联疗法”可能效果不甚满意,然而对很少接受H.pylori治疗的广大农村或边远地区以及发展中国家应用“标准三联疗法”效果仍然是令人满意的,发表在Lancet的一项随机研究显示[29]:在拉丁美洲患者中,标准三联方案14 d的H.pylori根除率高于5 d PPI加3种抗生素的伴同疗法或两个5 d的序贯疗法。H.pylori感染治疗方案很多,临床医生如何选择,必须结合当地H.pylori对常用抗生素的耐药情况,尤其必须结合每位患者的具体情况进行个体化治疗,才是治疗成功的关键。


总之,H.pylori领域里的研究应该是继续不断深入,前途光明,但任重而道远, 让我们在诺贝尔奖获得者Warren和Marshall打开的H.pylori研究领域里不断地研究和探索,从认识—再认识,为H.pylori研究作出贡献。

 

参考文献
1. 胡伏莲.幽门螺杆菌感染治疗现状挑战.中华医学杂志,2010,90(2):73-75.
2. 成虹,胡伏莲,谢勇,等. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/科研协作组. 中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响—全国多中心临床研究. 胃肠病学,2007,12:525-530.
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