幽门螺杆菌根除治疗失败的原因
H.pylori根除治疗的方案很多，第一线治疗失败则进入第二线治疗，即补救治疗，然而即便补救治疗仍有部分患者根除治疗失败。关于H.pylori根除治疗失败的原因是多方面的，其中包括H.pylori菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方法等。
（一）细菌因素
1．H.pylori对抗生素产生耐药是导致根除失败的最主要原因：H.pylori通过其自身染色体的突变，可对多种抗生素产生耐药，尤其是H.pylori对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致H.pylori根除治疗失败的重要因素[1,2]。最近日本的一项研究对自1985年至2003年分离的648个菌株进行了检测，发现H.pylori对阿莫西林耐药率虽然很低，但也呈增加趋势，含阿莫西林的三联疗法对阿莫西林敏感、间歇耐药及耐药菌株的根除率分别为84.6%、 77.8%和25%，提示在未来H.pylori对阿莫西林耐药可能也会成为导致治疗失败的一个重要因素 [3]。但是即便是采用对H.pylori全部敏感的抗生素治疗，也仍然有部分患者治疗失败，在H.pylori根除治疗失败的患者中约有50%不能用H.pylori耐药解释，而是与其他原因有关[4]。
2．H.pylori毒力因子对根除治疗的影响：H.pylori的主要毒力因子包括空泡细胞毒素（Vaculating Cytotoxin A, VacA）和细胞毒素相关蛋白（Cytotoxin associated protein, CagA），这两种毒素在H.pylori的致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度有密切关系，其对根除治疗也有一定的影响。一项荷兰的研究发现感染cagA+/vacA s1 菌株的消化性溃疡患者H.pylori根除率明显增高[5]。
3．H.pylori定植部位对根除治疗的影响：一项动物实验表明，存在于胃窦和胃体交界区的H.pylori可能会逃脱抗生素的作用，这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体，使得定植于该部位的H.pylori的生物学行为亦与胃窦或者胃体的H.pylori不同，从而使其对抗生素不敏感，而导致治疗的失败。这项研究还发现，在单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦的H.pylori数量明显降低，而胃体的H.pylori数量则明显升高，这种现象有可能与临床上患者在治疗前使用PPI后再行根除治疗的疗效降低有关[4]。
（二）宿主因素
1．宿主基因型对H.pylori根除治疗的影响：细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性影响含PPI的根除治疗方案的疗效，由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者（野生型，wt/wt）PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢者（纯合子，mt/mt），除H.pylori对抗生素耐药以外，CYP2C19的强代谢型也是导致H.pylori根除治疗失败的重要原因[6]。另外P-糖蛋白(MDR1)的基因多态性也与含PPI的治疗方案的疗效有关[7，8]。
2．胃内pH对H.pylori根除治疗的影响：H.pylori根除治疗通常采用三联疗法，而推荐首选的三联疗法为含PPI+两种抗生素，如果不加用抑酸剂或者制酸剂而单独应用抗生素治疗，则H.pylori根除率极低，说明胃内pH对H.pylori根除影响很大。很多抗生素（如阿莫西林和克拉酶素）对H.pylori的最小抑菌浓度（MIC）都依赖于胃内的pH值，当pH降低时MIC增加，一般体外试验在测定抗生素的MIC时要求pH达到7.0。正是由于抑酸剂可以使胃内pH增高，从而使抗生素活性增强，因此国内外学者均推荐在H.pylori根除治疗方案中加入抑酸剂[9，10]。
3．患者的依从性差是导致H.pylori根除失败的主要原因之一：在采用Maastricht 2-2000共识推荐的标准方案治疗时，除了细菌对抗生素耐药影响患者的治疗效果外，患者依从性差也是治疗失败的一个常见原因[11]。患者依从性差不但容易导致治疗失败，而且由于不规则服药，还容易导致H.pylori耐药，使得以后的治疗更加困难[12]。
4．宿主免疫状态对H.pylori根除治疗影响：机体免疫状态对H.pylori根除治疗也有一定的影响。一项研究表明H.pylori根除治疗失败的患者血清白细胞介素-4（IL-4）的水平，与成功根除H.pylori的患者或未治疗的H.pylori感染者相比明显降低，因此如检测发现患者血清IL-4水平降低，有可能预示患者的H.pylori根除治疗更容易失败[13]。给长期感染H.pylori的小鼠口服治疗性H.pylori疫苗，通过TH2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可以将H.pylori成功的根除[14]。
5．性别及年龄对H.pylori根除治疗的影响：一项美国的荟萃研究对3624名患者进行了分析，发现女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。而老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药，也是导致根除治疗失败的原因之一[15]。而在上述巴西的研究中则提示男性（OR = 4.20）是导致治疗失败的原因之一。可能在不同的地区性别对H.pylori根除治疗的影响存在差异。
6．吸烟对H.pylori根除治疗的影响：多数研究表明吸烟会降低H.pylori的根除率，一些研究提示吸烟的DU患者的H.pylori根除率明显低于不吸烟的患者[16]。
（三）不同临床疾病对H.pylori根除治疗的影响
一般十二指肠溃疡（duodenal ulcer, DU）患者的H.pylori根除率高于非溃疡性消化不良（non-ulcer dyspeptic, NUD）的患者。在法国的一项荟萃分析研究中，对2751例患者进行了分析，其中25.8%的患者根除失败， DU患者的H.pylori根除失败率为21.9%明显低于 NUD患者的失败率33.7% (P < 10-6)，而药物敏感试验提示DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD患者，这是导致NUD患者H.pylori根除率降低的主要原因[17]。另外如果患者表现为胃窦炎与胃体炎共存，则其感染的H.pylori容易被根除[18]。
（四）环境因素
一般常规是在H.pylori根除治疗4周后对患者进行检查以确定其H.pylori是否被根除，但在这4周当中，患者就有可能已经复发或者再感染。中国H.pylori流行病学调查研究提示H.pylori感染主要与生活环境及生活习惯有关，显示出明显的人群或家庭的集聚性，提示H.pylori的重要传播途径是人→人的传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素都是H.pylori感染或者再感染的高危因素[19]。
（五）治疗方法
1．抗生素的选择对H.pylori根除治疗的影响：选择单一或者对H.pylori已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一。任何一种抗生素的单独使用都很难达到根除效果，并且容易使H.pylori产生继发性耐药。多数资料显示，采用单一制剂治疗H.pylori的根除率为0－20％，铋制剂虽有杀灭H.pylori的作用，但单独使用时H.pylori根除率亦不足20％，所以对H.pylori感染的治疗必须采取联合治疗。抗生素与铋制剂或质子泵抑制剂（PPI）联合应用不仅能减少H.pylori耐药菌株的产生，而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度[20,21]。在患者首次治疗时如果选用阿莫西林和克拉酶素的组合，则在治疗失败后二次根除治疗的根除率要高于含甲硝唑的组合[22]。
2．疗程对H.pylori根除治疗的影响：在选择标准的H.pylori根除治疗方案时，疗程不足也是导致治疗失败的原因之一[23]。疗程足够或者适当的延长疗程，不但可以提高H.pylori的根除率，而且能够减少H.pylori对抗生素耐药性的产生。国内和国际的共识意见中均建议无论是一线或者二线治疗方案疗程都不应少于7天。
3．药物不良反应对根除治疗的影响：由于药物不良反应，如患者对药物过敏或者不能耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致H.pylori根除治疗失败的重要原因之一。
参考文献
1． 成虹，胡伏莲，谢勇，等. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/幽门螺杆菌协作组. 中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响—全国多中心临床研究. 胃肠病学，2007，12：525-530.
2． 成虹，胡伏莲，李江. 幽门螺杆菌耐药性对其根除治疗影响的研究. 中华医学杂志，2006，86（38）：2679-2682.
3． Watanabe K, Tanaka A, Imase K, et al. Amoxicillin Resistance in Helicobacter pylori: Studies from Tokyo, Japan from 1985 to 2003. Helicobacter, 2005, 10(1): 4-11.
4． Sander J. O. Veldhuyzen van Zanten, Tassia Kolesnikow, Vincent Leung, et al. Gastric Transitional Zones, Areas where Helicobacter Treatment Fails: Results of a Treatment Trial Using the Sydney Strain Mouse Model. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47(7): 2249-2255.
5． van Doorn LJ, Schneeberger PM, Nouhan N, et al. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for the efficacy of antibiotic treatment. Gut, 2000, 46: 321-326.
6． Schwab M, Schaeffeler E, Klotz U, et al. CYP2C19 polymorphism is a major predictor of treatment failure in white patients by use of lansoprazole-based quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori. Clin Pharmacol Ther, 2004, 76(3): 201-209.
7． Gawronska-Szklarz B, Wrzesniewska J, Starzynska T, et al. Effect of CYP2C19 and MDR1 polymorphisms on cure rate in patients with acid-related disorders with Helicobacter pylori infection. Eur J Clin Pharmacol, 2005, Epub ahead of print.
8． Babic Z, Svoboda-Beusan I, Kucisec-Tepes N, et al. Increased activity of Pgp multidrug transporter in patients with Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol, 2005 , 11(18): 2720-2725.
9. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut, 2012, 61:646-664.
10. 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组. 刘文忠，谢勇，成虹，等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华内科杂志, 2012, 51:832-837.
11. Wermeille J, Cunningham M, Dederding JP, et al. Failure of Helicobacter pylori eradication: is poor compliance the main cause? Gastroenterol Clin Biol, 2002, 26(3): 216-219.
12. Qasim A, O'Morain CA. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16 Suppl 1: 24-30.
13. Borody T, Ren Z, Pang G, et al. Impaired host immunity contributes to Helicobacter pylori eradication failure. Am J Gastroenterol, 2002, 97(12): 3032-3037.
14. Ikewaki J, Nishizono A, Goto T, et al. Therapeutic oral vaccination induces mucosal immune response sufficient to eliminate long-term Helicobacter pylori infection. Microbiol Immunol, 2000, 44(1): 29-39.
15. Meyer JM, Silliman NP, Wang W, et al. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States: the surveillance of H. pylori antimicrobial resistance partnership (SHARP) study, 1993-1999. Ann Intern Med, 2002, 136: 13-24.
16. Janssen MJ, Laheij RJ, Jansen JB, et al. The influence of pretreatment on cure rates of Helicobacter pylori eradication. Neth J Med, 2004, 62: 192-196.
17. Broutet N, Tchamgoue S, Pereira E, et al. Risk factors for failure of Helicobacter pylori therapy--results of an individual data analysis of 2751 patients. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17: 99-109.
18. Georgopoulos SD, Ladas SD, Karatapanis S, t al. Factors that may affect treatment outcome of triple Helicobacter pylori eradication therapy with omeprazole, amoxicillin and clarithromycin. Dig Dis Sci, 2000, 45: 63-67.
19. 张万岱，胡伏莲，萧树东，等. 中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学.现代消化及介入治疗，2010, 15（5）：265-270.
20. 牟方宏,胡伏莲，杨桂彬，等. 质子泵抑制剂四联疗法作为幽门螺杆菌根除治疗一线方案的临床研究.胃肠病学，2007，l2（9）：531-534.
21. 成虹，李江，胡伏莲. 枸橼酸铋钾对幽门螺杆菌耐药菌株体外抗菌活性研究. 胃肠病学和肝病学杂志，2008，17：543-546.
22. Qasim A, O’Morain CA. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2002 , 16 Suppl 1: 24-30.
23. Xia HH, Yu Wong BC, Talley NJ, et al. Alternative and rescue treatment regimens for Helicobacter pylori eradication. Expert Opin Pharmacother, 2002, 3: 1301-1311.