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幽门螺杆菌感染治疗中的细菌耐药性

幽门螺杆菌对抗生素的耐药状况

自人类首次成功分离培养出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)至今已有30年,用于H.pylori根除治疗的抗生素目前主要有甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四环素、呋喃唑酮、喹诺酮类药物等,随着H.pylori根除治疗的普及,H.pylori对抗生素的耐药情况日益严重,而H.pylori对抗生素耐药是导致H.pylori根除治疗失败的主要原因[1-3]。


1.H.pylori对甲硝唑的耐药情况:甲硝唑属于硝基咪唑类抗生素,其杀菌活性不受胃内低pH的影响,且能在胃腔中浓集,具有较强的抗H.pylori活性,价格便宜,因而成为根除H.pylori的首选药物之一。近几年,H.pylori对甲硝唑的耐药率呈逐年上升趋势,严重影响H.pylori的根除效果,目前在不同的国家和地区甲硝唑耐药率已达到20%~90%,2007年国内流行病学研究显示H.pylori对甲硝唑耐药率接近80%[3];而北京地区H.pylori对甲硝唑的耐药率逐年增高,最高时超过80%[4]。H.pylori对甲硝唑的耐药机制比较复杂,目前还不是非常清楚,但多数研究认为,编码氧不敏感的NADPH硝基还原酶的rdxA基因,以及编码NADPH黄素氧化还原酶的frxA基因的突变是导致H.pylori对甲硝唑耐药主要原因[5]。


2.H.pylori对克拉霉素的耐药情况:克拉霉素为大环内酯类药物,该药具有耐酸和能溶解于低pH胃液中的特性,口服后生物利用度好,副作用少。单一用药的H.pylori根除率为42%—54%,是目前已知抗生素中对H.pylori作用最强的药物之一,近几年已将其作为根除H.pylori治疗的主要药物。但由于H.pylori对克拉霉素耐药的产生,使含克拉霉素治疗方案的疗效明显下降。目前H.pylori对克拉霉素的耐药率在很多地区已达到10%以上,在根除治疗失败的病人,其继发耐药率可超过50%,国内2007年流行病学研究显示对H.pylori克拉霉素耐药率为23%[3];北京地区H.pylori对克拉霉素的耐药率近年约为30%[4]。由于大环内酯类药物在儿童中应用广泛,导致儿童中H.pylori对克拉霉素的耐药情况更加严重,如葡萄牙儿童H.pylori对克拉霉素的耐药率已达到39.4%。H.pylori对克拉霉素的耐药机制比较清楚,主要与23S rRNA的突变有关,多数研究显示其突变为A2143G或者A2144G的点突变[1,6]。


3.H.pylori对阿莫西林的耐药情况:阿莫西林是用于治疗H.pylori感染的唯一β内酰胺类药物,它对这种细菌的最小抑菌浓度(MIC)非常低,通常<0.03mg/L。尽管在过去的20多年阿莫西林广泛用于抗菌治疗,但H.pylori对阿莫西林的耐药仍非常少见,一般为0~5%,国内2007年流行病学研究显示对H.pylori阿莫西林耐药率为2.7%[3] ;北京地区研究显示300多个临床菌株中仅有1个对阿莫西林耐药[4]。青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins,PBPs)的突变是导致H.pylori对阿莫西林耐药的主要原因[7,8]。


4.H.pylori对四环素的耐药情况:在补救治疗措施中,四环素是常被选用的抗生素之一,Maastricht2-2000共识报告中将四环素作为二线治疗的首选药物,但近年H.pylori对四环素的耐药菌株已经开始出现,如在韩国H.pylori对四环素的耐药率约为12%,而在英国H.pylori对四环素耐药约为1.5%。H.pylori对四环素的耐药的产生主要与16S rRNA的突变有关,其突变可表现为A926T/A928C、 A926C、 A928C或者 A926G[9-11]。


5.H.pylori对喹诺酮类药物的耐药情况:喹诺酮类药物用于H.pylori根除治疗目前已受到重视,但当其单独应用或与其它药物联合应用时,会很快产生耐药,H.pylori对喹诺酮类药物的耐药率也在增加,如韩国H.pylori对环丙沙星的耐药率已达到33%,H.pylori北京地区对左氧氟沙星的耐药率超过30%[4]。编码DNA旋转酶2个A亚单位的gyrA基因的突变是导致H.pylori对喹诺酮类药物耐药的主要原因[12]。

 


参考文献
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on Tuesday March 27 by Soloman

幽门螺杆菌混合感染和耐药

自从1982年澳大利亚学者Warren和Marshall[1]首次从人胃黏膜中分离培养出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)以来,大量的研究资料表明,H.pylori是慢性胃炎和消化性溃疡的重要致病因素,并与胃癌和胃黏膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤的发生有关。随着治疗研究的深入,人们已经发现H.pylori根除的难度逐渐增加,其原因是H.pylori耐药株的发生率增加。H.pylori对甲硝唑和克拉霉素等抗生素的耐药是H.pylori根除治疗失败的主要原因[2-4]。同一病人可感染对抗生素敏感性不同的菌株,即存在不同H.pylori菌株的混合感染。


目前H.pylori对硝基咪唑耐药是较为普遍的现象,且耐药率有上升趋势。硝基咪唑耐药的产生,严重影响了H.pylori的根除。Thijs等[5]报道,奥美拉唑+阿莫西林+替硝唑的三联疗法对咪唑敏感菌株的H.pylori根除率为95%,而对耐药菌株的根除率仅为69%。硝基咪唑耐药的产生通常与以往曾应用该药有关,有的国家耐药率较高,可能是经常使用甲硝唑治疗厌氧菌和原虫感染,而所用剂量又不足以清除H.pylori的结果,其抑制了敏感菌株的生长,而使耐药菌株增加或选择了耐药菌株。另外,女性的耐药率高于男性,可能是由于使用硝基咪唑治疗妇科感染的结果。


克拉霉素单一用药的H.pylori根除率为42%~54%,是目前已知抗生素中对H.pylori作用最强的药物之一[6]。因而,在近几年的抗H.pylori二联或三联治疗方案中将其作为主要药物。然而,对克拉霉素耐药的产生,使含克拉霉素治疗方案的疗效明显下降。Ducons等[7]采用兰索拉唑+克拉霉素+阿莫西林的三联疗法,在克拉霉素敏感菌株根除率为83%,而在其耐药菌株根除率仅为20%。关于克拉霉素的耐药率各家报道不一致 [8-14],但其耐药率有逐渐增加趋势。Hoshiya等[15]对112例接受含克拉霉素的二联或三联疗法的H.pylori阳性患者,用E-test检测H.pylori对克拉霉素的敏感性,发现经过治疗后,耐药菌株三联疗法有35.7%,二联疗法中有90.9%是属于获得性的继发性耐药。


H.pylori菌株具有广泛的异质性,通常情况下,不同病人总是感染基因型不同的菌株,现在越来越多的研究发现,同一病人也可感染一株以上的菌株,即存在H.pylori菌株的混合感染。这种混合感染可以是菌株表型如黏附特异性、对抗生素的耐药性、空泡毒素的产生等的不同,也可以是基因型的不同。菌株基因型的不同可以是基因型的完全不同,也可是基因型的轻微差异或仅有某个基因的不同。运用各种先进的分子生物学方法,研究者发现混合感染不仅存在于胃内的不同部位,同一部位也可同时存在不同菌株的混合感染。混合感染多数表现为基因型稍有不同的几株菌的感染,并被认为可能是来自同一菌株的变异菌或亚群,胃内不同部位或同一部位的混合感染通常仍以一株菌株为优势感染菌。


在菌株表型的混合感染中,特别引起注意并具有重要临床意义的是细菌对抗生素的耐药性。Ikezawa等[16]想确定是否常用抗生素的敏感性与活检部位有关,其研究结果发现40个病人中,有5个病人胃窦和胃体的菌株对甲硝唑、克拉霉素和羟氨苄青霉素等抗生素的MIC可相差超过两倍以上,即同一病人存在MIC不同的菌株的混合感染。由于甲硝唑作为根除H.pylori的一线用药被广泛采用,又由于H.pylori对甲硝唑的耐药性日益严重,并直接影响了含甲硝唑方案的治疗效果,因此在混合感染的研究中,最被人们关注的是各分离菌株对甲硝唑的耐药性。


甲硝唑耐药的混合感染很常见,Dore等[17]从12个病人的胃窦或胃体取活检进行培养,每个病人又随机取8-10个单菌落,结果发现10个病人存在甲硝唑耐药性不同的菌株的混合感染,其中9个混合感染的菌株有相同的REP-PCR图谱,1个具有相似的REP-PCR图谱。Xia等[18]发现在53个胃窦、胃体或胃底多部位取材的病人中,有 5个存在H.pylori对甲硝唑耐药性的混合感染,其未进行单菌落及基因型的分析。Weel等[19]对来自156个病人的H.pylori进行甲硝唑敏感性的检测,发现52个有不相同的耐药性,从其中20个H.pylori混合感染菌株中取单菌落,发现18个菌株有相同的RAPD指纹图谱,另2个菌株分别有1个菌落的RAPD图谱与其他9个菌落不同。Berg等[20]从24个秘鲁病人取2~4块胃黏膜组织,发现13个病人有甲硝唑敏感和耐药菌株的混合感染,其中9个病人的H.pylori混合感染菌株有相同的RAPD指纹图谱。Wong等[21]从46个病人的胃窦、胃体和贲门各取1块黏膜组织进行培养,原代培养出的H.pylori中随机挑选2~5个单菌落,发现其中20个病人有甲硝唑耐药和敏感菌株的混合感染,11个混合感染的菌株有不同的RAPD指纹图谱。以上结果表明甲硝唑敏感和耐药菌株可同时混合感染于同一病人胃内的不同部位,甚至同一部位,并且这种耐药性不同的菌株既可以是基因指纹图谱完全不同的另一菌株,也可以是基因指纹图谱完全相同或稍有不同的变异菌株,且多数耐药性不同的菌株有相同或相似的基因指纹图谱。


很多病人存在甲硝唑敏感和耐药菌株的混合感染,可能与甲硝唑的广泛使用有关。甲硝唑的代谢产物是诱变的,其可能会导致甲硝唑耐药菌株的产生,而有的病人体内菌株也可自发产生对甲硝唑的耐药性,在没有使用甲硝唑时,耐药菌株比敏感菌株生长能力差,其在菌群中所占的比例可能极小,甲硝唑敏感性检测很难发现耐药菌株的存在。当甲硝唑用于治疗其它疾病或用于根除H.pylori时,如果其所用剂量没有根除H.pylori,则只能抑制敏感菌株的生长,而使耐药菌株生长旺盛,耐药性不同的菌株比例发生改变,因此可同时检测到两种表型不同的菌株。动物试验证明甲硝唑可诱导耐药性不同的混合感染[20, 22]。Jenks等[23]用甲硝唑敏感菌株H.pylori SS1建立的H.pylori感染鼠模型,单纯给予甲硝唑后,小鼠体内见到甲硝唑耐药和敏感菌株比例为1׃100的混合感染,如果单纯给予甲硝唑处理后,再给予含甲硝唑的H.pylori根除方案,在未根除H.pylori的小鼠体内有甲硝唑耐药和敏感菌株比例为1׃25的混合菌株感染。


现在也有作者进行关于克拉霉素敏感和耐药的H.pylori混合感染的研究。Xia等[18]从53个病人的胃窦、胃体或胃底多部位培养出的H.pylori中,没有发现克拉霉素耐药性的混合感染存在。Dore等[17]从来自12个病人的H.pylori中随机取8~10个单菌落,来自同一病人的H.pylori有相同的克拉霉素耐药性。van der Ende等[24]从976个病人的胃窦和胃体取活检进行H.pylori培养,其中6个病人存在克拉霉素耐药和敏感菌株的混合感染,但敏感和耐药的菌落具有相同的RAPD指纹图谱,表明其具有相同的基因型。Wang等[25]从87个病人的胃窦培养H.pylori,发现其中9个菌株为克拉霉素耐药菌株,其中3个耐药菌株为克拉霉素耐药和敏感菌株的混合感染,2个混合感染菌株的敏感和耐药的单菌落有相同的RAPD指纹图谱,另1个混合感染菌株的敏感和耐药的单菌落有不同的RAPD指纹图谱。以上结果说明克拉霉素耐药性的混合感染不很常见,而且目前发现的克拉霉素耐药性的混合感染中,敏感菌株和耐药菌株往往有相同的基因型。


甲硝唑耐药性的混合感染较为常见,而克拉霉素耐药性的混合感染较少见的原因:首先,可能克拉霉素耐药菌株有很强的生长能力,对宿主有更强的适应性,其抑制了敏感菌株的生长,阻止了其他H.pylori菌株的再感染。其次,H.pylori对甲硝唑的耐药性易受检测方法的影响,不同的药敏检测方法其结果可有一定差异,而且H.pylori对甲硝唑的耐药性与氧张力有关[26],在厌氧条件下预培养24小时,可使微需氧条件下甲硝唑耐药菌株转变为甲硝唑敏感菌株,而H.pylori对克拉霉素的耐药性相对比较稳定,较少受药敏检测方法及氧张力的影响。


目前大多数文献报道,宿主体内只有一个菌株或以一个优势感染菌株为主,但是同一病人胃内不同部位、或同一部位确可存在不同菌株的混合感染,尤其对抗生素耐药性的混合感染很常见。抗生素如甲硝唑的应用,会诱导并选择对甲硝唑耐药的菌株,从而导致混合感染的产生。我们应严格掌握H.pylori根除治疗的适应症,联合用药,规范化治疗,必要时根据抗生素的药物敏感性试验选用抗生素,以减少耐药的发生。

 


参考文献
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on Tuesday March 27 by Soloman

幽门螺杆菌根除治疗失败的原因

H.pylori根除治疗的方案很多,第一线治疗失败则进入第二线治疗,即补救治疗,然而即便补救治疗仍有部分患者根除治疗失败。关于H.pylori根除治疗失败的原因是多方面的,其中包括H.pylori菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方法等。


(一)细菌因素
1.H.pylori对抗生素产生耐药是导致根除失败的最主要原因:H.pylori通过其自身染色体的突变,可对多种抗生素产生耐药,尤其是H.pylori对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行,是导致H.pylori根除治疗失败的重要因素[1,2]。最近日本的一项研究对自1985年至2003年分离的648个菌株进行了检测,发现H.pylori对阿莫西林耐药率虽然很低,但也呈增加趋势,含阿莫西林的三联疗法对阿莫西林敏感、间歇耐药及耐药菌株的根除率分别为84.6%、 77.8%和25%,提示在未来H.pylori对阿莫西林耐药可能也会成为导致治疗失败的一个重要因素 [3]。但是即便是采用对H.pylori全部敏感的抗生素治疗,也仍然有部分患者治疗失败,在H.pylori根除治疗失败的患者中约有50%不能用H.pylori耐药解释,而是与其他原因有关[4]。


2.H.pylori毒力因子对根除治疗的影响:H.pylori的主要毒力因子包括空泡细胞毒素(Vaculating Cytotoxin A, VacA)和细胞毒素相关蛋白(Cytotoxin associated protein, CagA),这两种毒素在H.pylori的致病中起重要作用,与临床疾病的严重程度有密切关系,其对根除治疗也有一定的影响。一项荷兰的研究发现感染cagA+/vacA s1 菌株的消化性溃疡患者H.pylori根除率明显增高[5]。


3.H.pylori定植部位对根除治疗的影响:一项动物实验表明,存在于胃窦和胃体交界区的H.pylori可能会逃脱抗生素的作用,这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体,使得定植于该部位的H.pylori的生物学行为亦与胃窦或者胃体的H.pylori不同,从而使其对抗生素不敏感,而导致治疗的失败。这项研究还发现,在单独使用抑酸剂治疗时,定植在胃窦的H.pylori数量明显降低,而胃体的H.pylori数量则明显升高,这种现象有可能与临床上患者在治疗前使用PPI后再行根除治疗的疗效降低有关[4]。


(二)宿主因素
1.宿主基因型对H.pylori根除治疗的影响:细胞色素P450(CYP)2C19基因多态性影响含PPI的根除治疗方案的疗效,由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径,强代谢型者(野生型,wt/wt)PPI清除率高,血药浓度明显低于弱代谢者(纯合子,mt/mt),除H.pylori对抗生素耐药以外,CYP2C19的强代谢型也是导致H.pylori根除治疗失败的重要原因[6]。另外P-糖蛋白(MDR1)的基因多态性也与含PPI的治疗方案的疗效有关[7,8]。


2.胃内pH对H.pylori根除治疗的影响:H.pylori根除治疗通常采用三联疗法,而推荐首选的三联疗法为含PPI+两种抗生素,如果不加用抑酸剂或者制酸剂而单独应用抗生素治疗,则H.pylori根除率极低,说明胃内pH对H.pylori根除影响很大。很多抗生素(如阿莫西林和克拉酶素)对H.pylori的最小抑菌浓度(MIC)都依赖于胃内的pH值,当pH降低时MIC增加,一般体外试验在测定抗生素的MIC时要求pH达到7.0。正是由于抑酸剂可以使胃内pH增高,从而使抗生素活性增强,因此国内外学者均推荐在H.pylori根除治疗方案中加入抑酸剂[9,10]。


3.患者的依从性差是导致H.pylori根除失败的主要原因之一:在采用Maastricht 2-2000共识推荐的标准方案治疗时,除了细菌对抗生素耐药影响患者的治疗效果外,患者依从性差也是治疗失败的一个常见原因[11]。患者依从性差不但容易导致治疗失败,而且由于不规则服药,还容易导致H.pylori耐药,使得以后的治疗更加困难[12]。


4.宿主免疫状态对H.pylori根除治疗影响:机体免疫状态对H.pylori根除治疗也有一定的影响。一项研究表明H.pylori根除治疗失败的患者血清白细胞介素-4(IL-4)的水平,与成功根除H.pylori的患者或未治疗的H.pylori感染者相比明显降低,因此如检测发现患者血清IL-4水平降低,有可能预示患者的H.pylori根除治疗更容易失败[13]。给长期感染H.pylori的小鼠口服治疗性H.pylori疫苗,通过TH2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可以将H.pylori成功的根除[14]。


5.性别及年龄对H.pylori根除治疗的影响:一项美国的荟萃研究对3624名患者进行了分析,发现女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性,从而导致治疗失败。而老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药,也是导致根除治疗失败的原因之一[15]。而在上述巴西的研究中则提示男性(OR = 4.20)是导致治疗失败的原因之一。可能在不同的地区性别对H.pylori根除治疗的影响存在差异。


6.吸烟对H.pylori根除治疗的影响:多数研究表明吸烟会降低H.pylori的根除率,一些研究提示吸烟的DU患者的H.pylori根除率明显低于不吸烟的患者[16]。


(三)不同临床疾病对H.pylori根除治疗的影响
一般十二指肠溃疡(duodenal ulcer, DU)患者的H.pylori根除率高于非溃疡性消化不良(non-ulcer dyspeptic, NUD)的患者。在法国的一项荟萃分析研究中,对2751例患者进行了分析,其中25.8%的患者根除失败, DU患者的H.pylori根除失败率为21.9%明显低于 NUD患者的失败率33.7% (P < 10-6),而药物敏感试验提示DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD患者,这是导致NUD患者H.pylori根除率降低的主要原因[17]。另外如果患者表现为胃窦炎与胃体炎共存,则其感染的H.pylori容易被根除[18]。


(四)环境因素
一般常规是在H.pylori根除治疗4周后对患者进行检查以确定其H.pylori是否被根除,但在这4周当中,患者就有可能已经复发或者再感染。中国H.pylori流行病学调查研究提示H.pylori感染主要与生活环境及生活习惯有关,显示出明显的人群或家庭的集聚性,提示H.pylori的重要传播途径是人→人的传播,而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素都是H.pylori感染或者再感染的高危因素[19]。


(五)治疗方法
1.抗生素的选择对H.pylori根除治疗的影响:选择单一或者对H.pylori已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一。任何一种抗生素的单独使用都很难达到根除效果,并且容易使H.pylori产生继发性耐药。多数资料显示,采用单一制剂治疗H.pylori的根除率为0-20%,铋制剂虽有杀灭H.pylori的作用,但单独使用时H.pylori根除率亦不足20%,所以对H.pylori感染的治疗必须采取联合治疗。抗生素与铋制剂或质子泵抑制剂(PPI)联合应用不仅能减少H.pylori耐药菌株的产生,而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度[20,21]。在患者首次治疗时如果选用阿莫西林和克拉酶素的组合,则在治疗失败后二次根除治疗的根除率要高于含甲硝唑的组合[22]。


2.疗程对H.pylori根除治疗的影响:在选择标准的H.pylori根除治疗方案时,疗程不足也是导致治疗失败的原因之一[23]。疗程足够或者适当的延长疗程,不但可以提高H.pylori的根除率,而且能够减少H.pylori对抗生素耐药性的产生。国内和国际的共识意见中均建议无论是一线或者二线治疗方案疗程都不应少于7天。
3.药物不良反应对根除治疗的影响:由于药物不良反应,如患者对药物过敏或者不能耐受,使患者被迫停药,不能完成治疗,也是导致H.pylori根除治疗失败的重要原因之一。

 


参考文献
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如何避免或克服幽门螺杆菌对抗生素的耐药性

如何避免幽门螺杆菌耐药菌株的产生 H.pylori耐药菌株的产生明显降低了根除治疗的疗效,给临床治疗带来了困难,因此对于H.pylori阳性的患者,在初次给予治疗时即应力争达到根除的效果,尽量避免耐药菌株的产生。为了减少H.pylori耐药菌株的产生,可以考虑采取以下措施: 1.严格掌握H.pylori根除治疗的适应症:全球感染H.pylori的人数超过50%,而我国属于高感染国家,并非所有感染H.pylori的人都需要做H.pylori根除治疗,应根据2012年全国H.pylori学组井冈山共识意见的建议来掌握H.pylori根除适应症。 7.努力研制和开发H.pylori疫苗,让H.pylori感染的防治变成现实:免疫接种是在大规模人群中预防和控制感染性疾病的经典和有效的方法,目前已经有很多学者致力于H.pylori疫苗的研究,有些研究已进入临床试验阶段,如将来能够研制出可用于人类的高效无毒的H.pylori疫苗,不仅可以减少患者的经济负担,而且可以避免耐药菌株的产生,并能够对已产生抗生素耐药的菌株有效。   参考文献1. 刘文忠,谢勇,成虹,等. 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华内科杂志, 2012, 51:832-837.2. 牟方宏,胡伏莲,杨桂彬,等. 质子泵抑制剂四联疗法作为幽门螺杆菌根除治疗一线方案的临床研究.胃肠病学,2007,l2(9):531-534.3. 成虹,胡伏莲,谢勇,等. 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组.…

H.pylori耐药菌株的产生明显降低了根除治疗的疗效,给临床治疗带来了困难,因此对于H.pylori阳性的患者,在初次给予治疗时即应力争达到根除的效果,尽量避免耐药菌株的产生。为了减少H.pylori耐药菌株的产生,可以考虑采取以下措施:


1.严格掌握H.pylori根除治疗的适应症:全球感染H.pylori的人数超过50%,而我国属于高感染国家,并非所有感染H.pylori的人都需要做H.pylori根除治疗,应根据2012年全国H.pylori学组井冈山共识意见的建议来掌握H.pylori根除适应症[1]。对于反复治疗失败的患者,如果患者不存在必须治疗的适应症,可以考虑停止根除治疗(刹车)。


2.采取联合用药,避免使用单一抗生素治疗:任何一种抗生素的单独使用都很难达到根除效果,并且容易使H.pylori产生继发性耐药。抗生素与铋制剂或质子泵抑制剂(PPI)联合应用不仅能减少H.pylori耐药菌株的产生,而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度。克拉霉素和阿莫西林由于在胃内受胃酸影响较大,在选用时应尽量与PPI合用。而含有PPI及铋剂的四联疗法比三联疗法有更高的H.pylori根除率[2]。


3.避免使用对H.pylori耐药的抗生素:当H.pylori对抗生素产生耐药时,应在治疗中避免使用这类抗生素,否则将严重影响H.pylori的根除治疗效果[3]。在治疗前如能够做药物敏感试验,将有利于减少耐药菌株的产生,尤其是对那些曾用过不规范治疗的患者或者曾经正规治疗而根除失败的患者。如果患者既往根除治疗中曾经用过甲硝唑或者克拉霉素,由于这两种抗生素容易产生继发性耐药,再次治疗时应尽量避免使用,如需要使用应当适当加大PPI或抗生素的用量,或者基于药物敏感试验的结果而使用。由于目前H.pylori对甲硝唑的耐药率逐年增加,国内及国际上推荐可以考虑采用呋喃唑酮来替代甲硝唑作为一线治疗方案,以提高首次治疗的根除率[1,4]。另外,氟喹诺酮类药物在H.pylori根除治疗中的应用近年也日益受到重视,当患者首次或者多次治疗失败时可以考虑选择氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星)治疗,今年国内外共识建议还可以将氟喹诺酮类药物用于H.pylori根除的一线治疗;而对于反复治疗失败的患者,由于其可能已经对包括氟喹诺酮类药物在内的多种抗生素同时耐药,因此如果能够基于药物敏。


4.治疗规范化,按照正规方案治疗:普及和推广正规的治疗方案,让所有患者都能够得到规范化的治疗。在对抗生素耐药率高的地区,尤其甲硝唑耐药率高的地区,选择PPI、铋剂加阿莫西林和克拉霉素作为首选的治疗方案,而尽量避免首次治疗时合用克拉霉素及硝基咪唑类抗生素,以提高首次治疗的根除率。另外,在耐药率严重的地区,也可以考虑将呋喃唑酮作为首次治疗的抗生素,但是密切应当注意药物的不良反应。


5.间断治疗:对于连续治疗失败者建议间隔3-6个月之后再行H.pylori根除治疗,因反复治疗后会使H.pylori发生球形变而对抗生素越来越不敏感。


6.寻找新的不易产生耐药的抗生素或者其它药物:氨基乙酸是一种简单的氨基酸,它是一些细菌的代谢产物,过量的氨基乙酸可以抑制细菌的生长,因此其被作为一种低毒性的非特异性抗菌剂而用于动物。体外研究表明,氨基乙酸对H.pylori有明显的抑菌作用,而且其对耐克拉霉素H.pylori同样具有明显的抑制作用,因此其有可能成为一种新的抗H.pylori药物[7]。另外一种新的广谱抗生素rifaximin,其可在胃肠道内浓聚,体外实验表明其具有很高的抗H.pylori活性,也有望成为新的抗H.pylori药物[8]。对益生菌、中药等治疗H.pylori感染的研究也日益受到学者们的重视[9-11]。


7.努力研制和开发H.pylori疫苗,让H.pylori感染的防治变成现实:免疫接种是在大规模人群中预防和控制感染性疾病的经典和有效的方法,目前已经有很多学者致力于H.pylori疫苗的研究,有些研究已进入临床试验阶段,如将来能够研制出可用于人类的高效无毒的H.pylori疫苗,不仅可以减少患者的经济负担,而且可以避免耐药菌株的产生,并能够对已产生抗生素耐药的菌株有效。

 


参考文献
1. 刘文忠,谢勇,成虹,等. 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华内科杂志, 2012, 51:832-837.
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3. 成虹,胡伏莲,谢勇,等. 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组. 中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响—全国多中心临床研究. 胃肠病学,2007,12:525-530.
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