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幽门螺杆菌感染与消化不良

幽门螺杆菌感染与消化不良 消化不良(dyspepsia) 指上腹疼痛或不适,可伴有上腹烧灼感、饱胀、早饱、反酸、嗳气、恶心、呕吐等症状,是一组很常见的症候群。在西方国家人群中消化不良的患病率约为15%~25%,年发病率为0.8%。我国广州地区报道,消化不良患者占普通门诊的11%,占消化门诊的52.9%。未经调查的消化不良(uninvestigated dyspepsia)指有消化不良症状而尚未行处理者。消化不良可分为器质性和功能性两大类, 后者远比前者常见。功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)有广义和狭义之分,广义的FD是指非溃疡性消化不良(non-ulcer dyspepsia,NUD),就是在内镜检查排除了消化性溃疡、反流性食管炎和胃癌后的消化不良;狭义FD的诊断需要基于罗马III标准,其消化不良症状仅限于上腹痛、烧灼感或上腹饱胀、早饱,病程需超过半年。制定罗马III诊断标准的主要目的是提高患者的均质性(homogeneity),以便于FD发病机制的探讨和相关新药的评估。临床上所谓的“功能性消化不良”一般指广义FD,仅在某些特定条件下(如对FD进行深入研究),才采用狭义FD。NUD或FD不仅影响患者的生活质量,而且造成相当高的医疗费用支出,因此已成为现代社会中一个重要的医疗保健问题。 (一)幽门螺杆菌感染与功能性消化不良虽然急性幽门螺杆菌(H.pylori) 感染可在志愿者和部分感染者中产生自限性消化不良症状, 但慢性H.pylori感染在FD 发病中的作用及可能机制仍未完全定论。下列几方面的资料可使我们对这一问题有较全面了解。1.流行病学调查H.pylori感染与NUD或FD的流行病学调查表明,FD患者中H.pylori感染率因研究人群不同而有较大差异,报道的感染率自35%-87%不等。一些荟萃分析结果显示,FD患者中的H.pylori感染率高于无症状对照者,H.pylori被认为是FD发生的一种危险因子(比数比1.2~2.3)。前瞻性队列研究表明,H.pylori感染的存在先于消化不良症状的发生。一项有3589例对象参加的研究结果显示,H.pylori阳性者更易于出现烧心(比数比1.26)、上腹痛(比数比1.33)、夜间上腹痛(比数比1.62),进入研究时无症状的血清抗H.pylori抗体阳性者在随访中更容易出现症状(比数比1.71)。一些研究显示,cag A 阳性的毒力菌株感染与消化不良症状的发生关系更为密切。根除H.pylori后再感染者往往伴有消化不良症状的出现。但也有不少流行病学调查结果显示,FD患者中的H.pylori感染率与无症状对照者并无显著的差异。因此,从流行病学调查角度难以得出H.pylori感染与FD相关的明确结论。 2.根除H.pylori对NUD或FD 患者症状的影响鉴于流行病学调查的结果不一,观察根除H.pylori后FD患者消化不良症状的改善情况就成了判断H.pylori感染与FD关系的重要依据。文献报道的FD患者抗H.pylori治疗后症状改善情况存在矛盾的结果。在西方国家中进行的3项设计严格、较大样本的前瞻性、安稳剂作对照的双盲研究中。…

消化不良(dyspepsia) 指上腹疼痛或不适,可伴有上腹烧灼感、饱胀、早饱、反酸、嗳气、恶心、呕吐等症状,是一组很常见的症候群。在西方国家人群中消化不良的患病率约为15%~25%,年发病率为0.8%。我国广州地区报道,消化不良患者占普通门诊的11%,占消化门诊的52.9%。未经调查的消化不良(uninvestigated dyspepsia)指有消化不良症状而尚未行处理者。消化不良可分为器质性和功能性两大类, 后者远比前者常见。功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)有广义和狭义之分,广义的FD是指非溃疡性消化不良(non-ulcer dyspepsia,NUD),就是在内镜检查排除了消化性溃疡、反流性食管炎和胃癌后的消化不良;狭义FD的诊断需要基于罗马III标准,其消化不良症状仅限于上腹痛、烧灼感或上腹饱胀、早饱,病程需超过半年。制定罗马III诊断标准的主要目的是提高患者的均质性(homogeneity),以便于FD发病机制的探讨和相关新药的评估。临床上所谓的“功能性消化不良”一般指广义FD,仅在某些特定条件下(如对FD进行深入研究),才采用狭义FD。NUD或FD不仅影响患者的生活质量,而且造成相当高的医疗费用支出,因此已成为现代社会中一个重要的医疗保健问题。


(一)幽门螺杆菌感染与功能性消化不良
虽然急性幽门螺杆菌(H.pylori) 感染可在志愿者和部分感染者中产生自限性消化不良症状, 但慢性H.pylori感染在FD 发病中的作用及可能机制仍未完全定论。下列几方面的资料可使我们对这一问题有较全面了解。
1.流行病学调查
H.pylori感染与NUD或FD的流行病学调查表明,FD患者中H.pylori感染率因研究人群不同而有较大差异,报道的感染率自35%-87%不等。一些荟萃分析结果显示,FD患者中的H.pylori感染率高于无症状对照者,H.pylori被认为是FD发生的一种危险因子(比数比1.2~2.3)。前瞻性队列研究表明,H.pylori感染的存在先于消化不良症状的发生。一项有3589例对象参加的研究结果显示,H.pylori阳性者更易于出现烧心(比数比1.26)、上腹痛(比数比1.33)、夜间上腹痛(比数比1.62),进入研究时无症状的血清抗H.pylori抗体阳性者在随访中更容易出现症状(比数比1.71)。一些研究显示,cag A 阳性的毒力菌株感染与消化不良症状的发生关系更为密切。根除H.pylori后再感染者往往伴有消化不良症状的出现。但也有不少流行病学调查结果显示,FD患者中的H.pylori感染率与无症状对照者并无显著的差异。因此,从流行病学调查角度难以得出H.pylori感染与FD相关的明确结论。


2.根除H.pylori对NUD或FD 患者症状的影响
鉴于流行病学调查的结果不一,观察根除H.pylori后FD患者消化不良症状的改善情况就成了判断H.pylori感染与FD关系的重要依据。文献报道的FD患者抗H.pylori治疗后症状改善情况存在矛盾的结果。在西方国家中进行的3项设计严格、较大样本的前瞻性、安稳剂作对照的双盲研究中[1-3],两项研究显示,抗H.pylori治疗与安慰剂相比能够改善FD患者症状(31% 比 26% 和35%比28%),但由于研究样本不够大的原因,差异无显著性;另一项研究显示,与安慰剂相比,抗H.pylori治疗能显著改善FD患者的症状(21%比7%,P< 0.001)。包含了上述等研究的荟萃分析表明,根除H.pylori与“安慰剂”治疗相比,平均症状消失率约高9% [4]。中文文献的荟萃分析表明,根除H.pylori与不根除H.pylori相比,前者的症状改善率约高30%[5]。


3.H.pylori阳性FD与慢性胃炎
上已提到,广义的FD也称为非溃疡性消化不良,强调有消化不良症状但无消化性溃疡等疾病,而并未排除胃炎,因此FD患者可存在慢性非萎缩性胃炎或萎缩性胃炎[6]。临床上,有时也将慢性胃炎与功能性消化不良(FD)作为“同义词” 替换。 应该说两者存在差别,慢性胃炎强调胃黏膜组织学改变(炎症、活动、萎缩、肠化等),而且多数(70%-80%)患者可无消化不良症状;而FD则强调消化不良症状,部分患者可无明显的慢性胃炎[7]。病理学家指出[8],H.pylori感染者几乎均有不同程度的组织学胃炎,活动性炎症的存在高度提示有H.pylori感染,根除H.pylori可使炎症消退。因为H.pylori感染后自发清除少见,持续感染就会不可避免地造成胃黏膜慢性炎症,即慢性胃炎。因此,如果不考虑病程,“H.pylori阳性的FD ” 与“有消化不良症状的慢性胃炎” 可作为等同概念。根除H.pylori后胃黏膜中浸润的中性粒细胞在数周内得到消退,淋巴细胞和淋巴滤泡也可在数月后逐渐消退,也就是说根除H.pylori可使胃黏膜炎症得到消退。


4.H.pylori阳性NUD或FD根除H.pylori的益处
Maastricht-2(2000年)共识报告推荐对H.pylori阳性的FD根除H.pylori, 指出FD根除H.pylori是一种合适选择,可使部分患者有长期症状改善 。而在Maastricht-3(2007年)共识报告中则已将FD修改为NUD [9]。根除H.pylori除了可使部分NUD或FD患者的症状得到长期症状改善外,还能够使胃黏膜炎症得到消退,而长期胃黏膜炎症则是消化性溃疡、胃黏膜萎缩/肠化和胃癌发生的基础病变。目前认为根除H.pylori可在一定程度上防止胃黏膜萎缩、肠化生发展,可使部分患者萎缩得到逆转,但肠化似乎难逆转 [10]。干预研究表明,根除H.pylori可降低内镜下切除的早期胃癌复发率[11],可在一定程度上降低胃癌的发生率,最佳的干预时间为胃癌前病变发生前[12]。部分FD患者根除H.pylori获益更大,包括:(1)有胃癌家族史者或萎缩性胃炎患者:发生胃癌的危险性高于普通人群,这些人根除H.pylori对预防胃癌可能更为必要。(2) “溃疡样型”或以上腹疼痛或烧灼感为主的FD:根除H.pylori后症状消失率比其他类型FD高[13]。一些学者认为“溃疡样型”FD患者中,具有与十二指肠溃疡类似的胃酸分泌紊乱状况和溃疡发生倾向,即具有所谓的溃疡素质(diathesis) 者的比例较高,这部分患者根除H.pylori后可能获益较明显。 H.pylori感染的FD患者中大约14%~21%可发生消化性溃疡,其中溃疡样型FD发生溃疡的危险性最高,根除H.pylori可预防消化性溃疡的发生。(3) 治疗前胃黏膜炎症程度高者:胃黏膜炎症程度越重,则根除治疗后症状改善率越高[14]。(4)需要长期PPI治疗者:根除H.pylori可避免胃体黏膜萎缩的发生或加重。


5.H.pylori感染引起FD的可能机制
FD的病因和发病机制至今尚不完全清楚,可能与多种因素有关。目前认为,上胃肠道动力障碍和感觉异常是FD的主要病理生理学基础。研究发现,FD患者存在胃固体及液体排空延迟、进食后近端胃容受性扩张不良及胃窦运动异常等胃肠动力障碍的表现。相当部分FD患者胃对容量扩张的感觉阈值明显低于正常人,表明患者存在胃感觉过敏。


对H.pylori参与FD发病的可能机制已进行了很多研究。早年研究结果显示,H.pylori阳性FD患者可有胃运动和排空异常,这可能与H.pylori感染增加胃泌素释放和胃酸分泌有关。近年来已有不少研究证实,肠易激综合征( IBS)可继发于肠道感染[15],并称这部分IBS为感染后IBS。FD与IBS同为胃肠道功能性疾病,由此推理并已证实,感染特别是H.pylori感染在部分FD发病中也可能起重要作用[16,17]。目前认为H.pylori感染所致的胃黏膜炎症可导致胃感觉和运动异常[18]。动物模型中研究显示,慢性H.pylori感染可诱发胃和脊髓传出通路神经功能和形态改变[19];人体中研究表明 H.pylori阳性FD患者胃黏膜中感觉神经肽(Sensory neuropeptide)包括降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质水平显著升高,但患者胃对容量扩张的感觉阈值则明显低于正常人[20]。这些发现为H.pylori感染导致胃运动和感觉功能改变提供了病理生理基础。
为什么H.pylori感染仅在部分人中产生消化不良症状或导致FD呢?其机制可能与H.pylori感染仅引起少部分人发生消化性溃疡或胃癌一样,H.pylori感染产生消化不良症状或导致FD是H.pylori、宿主和环境因素共同作用的结果。有研究表明,遗传因素在FD的发病中也可能起重要作用[21-22]。为什么根除H.pylori仅对部分FD患者有效呢?目前可能的解释包括:FD 发病是多因素作用的结果,H.pylori感染仅是其中的因素之一;H.pylori感染导致的胃和脊髓传出通路神经功能和形态改变在H.pylori根除后恢复较缓慢或感染触发的神经免疫反应在病因去除后仍然发展。


由于H.pylori感染诱导的胃黏膜炎症和免疫反应可能参与FD发病,而在FD发病机制的研究中,又未排除H.pylori感染这一影响因素,增加了FD患者的“异质性”。为此,有学者提出不应将H.pylori阳性的FD再视为真正的FD,而是应该排除[23]。

 (二)幽门螺杆菌“检测和治疗” 策略在未经调查消化不良处理中的应用
对未经调查的消化不良的处理,目前西方国家特别是欧洲一些国家推荐应用H.pylori “检测和治疗” (“test-and-treat”) 策略[24-25],即对无报警症状的年轻 (45岁) 消化不良患者,采用一种在该地区证实有效的非侵入性H.pylori试验(13C-或14C-尿素呼气试验、粪便H.pylori抗原试验) 检测H.pylori感染,并对阳性者行根除治疗。但一些学者认为,在胃癌高发区应该实施“检测和内镜检查” (“test and endoscopy”) 策略, 即H.pylori阳性者进行胃镜检查,以尽可能降低胃癌的漏检率。现将这些策略的利弊和临床应用作一介绍。


1.“检测和治疗” 策略在一些国家或地区可能是一种经济、有效的方法
西方国家特别是欧洲的一些国家对“检测和治疗” 策略在无报警症状的消化不良患者中的作用进行了广泛评价。与即时进行内镜检查或X-线钡餐检查并根据检查结果治疗相比,检测和根除H.pylori治疗的策略可获得相同的症状缓解率,减少消化不良患者的内镜检查,从而降低医疗费用。这是为什么“检测和治疗” 策略得到推荐的原因。应用“检测和治疗” 策略处理的未经调查消化不良者中最可能的受益人群是“溃疡样”型 FD、十二指肠炎和消化性溃疡,因为这些对象在根除H.pylori后症状可得到较显著的改善,溃疡得以愈合。
需要指出的是,由于世界各地情况的不同,“检测和治疗” 策略的费用-效益比可有相当大的差异。此外,在一些上消化道肿瘤发病率高的地区,这一策略的实施存在漏检肿瘤的危险性。


2.影响“检测和治疗” 策略实施的因素
实施这一策略要考虑下列因素:检测H.pylori的非侵入性试验准确性、内镜检查费用和接受程度、人群中胃癌等上消化道恶性肿瘤的发病率、患者希望明确诊断的愿望等。
(1)检测H.pylori的非侵入性试验准确性:在实施“检测和治疗” 策略时,应用非侵入性试验检测H.pylori,包括尿素呼气试验和粪便H.pylori抗原(H.pyloriSA)检测,单克隆抗体法H.pyloriSA 检测诊断H.pylori感染的准确性可与尿素呼气试验媲美。血清学试验阳性者不一定有H.pylori活动性感染,而无活动性感染者抗H.pylori治疗后症状改善的可能性很小,由此血清学试验不宜用于“检测和治疗” 策略。
(2)内镜检查费用和可接受程度:胃镜检查费用以及胃镜检查费用与非侵入性H.pylori检测费用之比值可在很大程度上影响“检测和治疗” 策略的实施。如果胃镜检查费用较低,而非侵入性H.pylori检测费用与胃镜检查费用相差不大,那么“检测和治疗” 策略除了在一些惧怕胃镜检查或儿童中可能还有一定市场外,在一般人群中就会失去优势。西方国家胃镜检查费用较高,而且主要在城市的一些中心医院进行;而我国胃镜检查费用相对较低,胃镜检查非常普及。因此实施“检测和治疗” 策略的热情就有显著的差别。
(3)地区人群中胃癌、食管癌发病率:人群中上消化道肿瘤特别是胃癌的发病率是影响“检测和治疗” 策略实施热情的又一重要因素。在实施“检测和治疗” 这一策略时,为了避免或尽可能地减少上消化道肿瘤的漏检或延误诊断,一般将实施对象限制在45岁甚至40岁以下,并要求实施对象无贫血、消化道出血、体重显著减轻、吞咽困难、反复呕吐等报警症状(alarm symptoms)。也有一些学者提倡为了安全起见,在胃癌高发区应实施“检测和内镜检查” (test-and-endoscopy) 策略,即对H.pylori非侵入性试验阳性者进行内镜检查,但这一策略的实用性需要与直接胃镜检查作对照,进行经济学评估。绝大多数西方国家的上消化道肿瘤发病率很低;尽管胃癌在我国不同地区的发病率有很大差异,但胃癌仍是我国最常见的恶性肿瘤之一,我们必须认真考虑这一因素。
(4)患者希望明确诊断的愿望:患者希望明确诊断愿望的强弱直接影响“检测和治疗” 策略的实施。由于接受“检测和治疗” 处理的部分对象,在根除H.pylori(检测阳性者)或对症治疗(检测阴性)后因消化不良症状消失而未再作进一步检查,因此患者的消化不良症状是何种病因所致就难以明确,特别是根除H.pylori治疗后,消化性溃疡也可以得到愈合。因此希望明确诊断的患者可能不愿意接受“检测和治疗” 处理。


3.我国实施“检测和治疗” 策略的可能性
综上所述,对部分未经调查的消化不良患者可采用H.pylori“检测和治疗” 策略处理。但在我国胃癌高发地区香港(约24/10万/年)和上海(约26/10万/年)进行的评估研究表明,实施这一策略有相当比例的上消化道恶性肿瘤漏检或延误诊断,因此安全性存在问题[26,27]。与西方国家相比,我国胃镜检查费用相对较低,而且已相当普及,与非侵入性H.pylori检测的费用相差不是很大。在这种背景下,更好的处理方法是将胃镜检查(活检作H.pylori检测)而不是非侵入性H.pylori检测作为首选检查。“检测和内镜检查” 的处理策略从经济学评估看,并无明显优势。为此,第4次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告明确提出不推荐H.pylori“检测和治疗”策略。


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on Tuesday March 27 by Soloman