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幽门螺杆菌感染处理中的临床问题

幽门螺杆菌感染与消化不良

幽门螺杆菌感染与消化不良 消化不良(dyspepsia) 指上腹疼痛或不适,可伴有上腹烧灼感、饱胀、早饱、反酸、嗳气、恶心、呕吐等症状,是一组很常见的症候群。在西方国家人群中消化不良的患病率约为15%~25%,年发病率为0.8%。我国广州地区报道,消化不良患者占普通门诊的11%,占消化门诊的52.9%。未经调查的消化不良(uninvestigated dyspepsia)指有消化不良症状而尚未行处理者。消化不良可分为器质性和功能性两大类, 后者远比前者常见。功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)有广义和狭义之分,广义的FD是指非溃疡性消化不良(non-ulcer dyspepsia,NUD),就是在内镜检查排除了消化性溃疡、反流性食管炎和胃癌后的消化不良;狭义FD的诊断需要基于罗马III标准,其消化不良症状仅限于上腹痛、烧灼感或上腹饱胀、早饱,病程需超过半年。制定罗马III诊断标准的主要目的是提高患者的均质性(homogeneity),以便于FD发病机制的探讨和相关新药的评估。临床上所谓的“功能性消化不良”一般指广义FD,仅在某些特定条件下(如对FD进行深入研究),才采用狭义FD。NUD或FD不仅影响患者的生活质量,而且造成相当高的医疗费用支出,因此已成为现代社会中一个重要的医疗保健问题。 (一)幽门螺杆菌感染与功能性消化不良虽然急性幽门螺杆菌(H.pylori) 感染可在志愿者和部分感染者中产生自限性消化不良症状, 但慢性H.pylori感染在FD 发病中的作用及可能机制仍未完全定论。下列几方面的资料可使我们对这一问题有较全面了解。1.流行病学调查H.pylori感染与NUD或FD的流行病学调查表明,FD患者中H.pylori感染率因研究人群不同而有较大差异,报道的感染率自35%-87%不等。一些荟萃分析结果显示,FD患者中的H.pylori感染率高于无症状对照者,H.pylori被认为是FD发生的一种危险因子(比数比1.2~2.3)。前瞻性队列研究表明,H.pylori感染的存在先于消化不良症状的发生。一项有3589例对象参加的研究结果显示,H.pylori阳性者更易于出现烧心(比数比1.26)、上腹痛(比数比1.33)、夜间上腹痛(比数比1.62),进入研究时无症状的血清抗H.pylori抗体阳性者在随访中更容易出现症状(比数比1.71)。一些研究显示,cag A 阳性的毒力菌株感染与消化不良症状的发生关系更为密切。根除H.pylori后再感染者往往伴有消化不良症状的出现。但也有不少流行病学调查结果显示,FD患者中的H.pylori感染率与无症状对照者并无显著的差异。因此,从流行病学调查角度难以得出H.pylori感染与FD相关的明确结论。 2.根除H.pylori对NUD或FD 患者症状的影响鉴于流行病学调查的结果不一,观察根除H.pylori后FD患者消化不良症状的改善情况就成了判断H.pylori感染与FD关系的重要依据。文献报道的FD患者抗H.pylori治疗后症状改善情况存在矛盾的结果。在西方国家中进行的3项设计严格、较大样本的前瞻性、安稳剂作对照的双盲研究中。…

消化不良(dyspepsia) 指上腹疼痛或不适,可伴有上腹烧灼感、饱胀、早饱、反酸、嗳气、恶心、呕吐等症状,是一组很常见的症候群。在西方国家人群中消化不良的患病率约为15%~25%,年发病率为0.8%。我国广州地区报道,消化不良患者占普通门诊的11%,占消化门诊的52.9%。未经调查的消化不良(uninvestigated dyspepsia)指有消化不良症状而尚未行处理者。消化不良可分为器质性和功能性两大类, 后者远比前者常见。功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)有广义和狭义之分,广义的FD是指非溃疡性消化不良(non-ulcer dyspepsia,NUD),就是在内镜检查排除了消化性溃疡、反流性食管炎和胃癌后的消化不良;狭义FD的诊断需要基于罗马III标准,其消化不良症状仅限于上腹痛、烧灼感或上腹饱胀、早饱,病程需超过半年。制定罗马III诊断标准的主要目的是提高患者的均质性(homogeneity),以便于FD发病机制的探讨和相关新药的评估。临床上所谓的“功能性消化不良”一般指广义FD,仅在某些特定条件下(如对FD进行深入研究),才采用狭义FD。NUD或FD不仅影响患者的生活质量,而且造成相当高的医疗费用支出,因此已成为现代社会中一个重要的医疗保健问题。


(一)幽门螺杆菌感染与功能性消化不良
虽然急性幽门螺杆菌(H.pylori) 感染可在志愿者和部分感染者中产生自限性消化不良症状, 但慢性H.pylori感染在FD 发病中的作用及可能机制仍未完全定论。下列几方面的资料可使我们对这一问题有较全面了解。
1.流行病学调查
H.pylori感染与NUD或FD的流行病学调查表明,FD患者中H.pylori感染率因研究人群不同而有较大差异,报道的感染率自35%-87%不等。一些荟萃分析结果显示,FD患者中的H.pylori感染率高于无症状对照者,H.pylori被认为是FD发生的一种危险因子(比数比1.2~2.3)。前瞻性队列研究表明,H.pylori感染的存在先于消化不良症状的发生。一项有3589例对象参加的研究结果显示,H.pylori阳性者更易于出现烧心(比数比1.26)、上腹痛(比数比1.33)、夜间上腹痛(比数比1.62),进入研究时无症状的血清抗H.pylori抗体阳性者在随访中更容易出现症状(比数比1.71)。一些研究显示,cag A 阳性的毒力菌株感染与消化不良症状的发生关系更为密切。根除H.pylori后再感染者往往伴有消化不良症状的出现。但也有不少流行病学调查结果显示,FD患者中的H.pylori感染率与无症状对照者并无显著的差异。因此,从流行病学调查角度难以得出H.pylori感染与FD相关的明确结论。


2.根除H.pylori对NUD或FD 患者症状的影响
鉴于流行病学调查的结果不一,观察根除H.pylori后FD患者消化不良症状的改善情况就成了判断H.pylori感染与FD关系的重要依据。文献报道的FD患者抗H.pylori治疗后症状改善情况存在矛盾的结果。在西方国家中进行的3项设计严格、较大样本的前瞻性、安稳剂作对照的双盲研究中[1-3],两项研究显示,抗H.pylori治疗与安慰剂相比能够改善FD患者症状(31% 比 26% 和35%比28%),但由于研究样本不够大的原因,差异无显著性;另一项研究显示,与安慰剂相比,抗H.pylori治疗能显著改善FD患者的症状(21%比7%,P< 0.001)。包含了上述等研究的荟萃分析表明,根除H.pylori与“安慰剂”治疗相比,平均症状消失率约高9% [4]。中文文献的荟萃分析表明,根除H.pylori与不根除H.pylori相比,前者的症状改善率约高30%[5]。


3.H.pylori阳性FD与慢性胃炎
上已提到,广义的FD也称为非溃疡性消化不良,强调有消化不良症状但无消化性溃疡等疾病,而并未排除胃炎,因此FD患者可存在慢性非萎缩性胃炎或萎缩性胃炎[6]。临床上,有时也将慢性胃炎与功能性消化不良(FD)作为“同义词” 替换。 应该说两者存在差别,慢性胃炎强调胃黏膜组织学改变(炎症、活动、萎缩、肠化等),而且多数(70%-80%)患者可无消化不良症状;而FD则强调消化不良症状,部分患者可无明显的慢性胃炎[7]。病理学家指出[8],H.pylori感染者几乎均有不同程度的组织学胃炎,活动性炎症的存在高度提示有H.pylori感染,根除H.pylori可使炎症消退。因为H.pylori感染后自发清除少见,持续感染就会不可避免地造成胃黏膜慢性炎症,即慢性胃炎。因此,如果不考虑病程,“H.pylori阳性的FD ” 与“有消化不良症状的慢性胃炎” 可作为等同概念。根除H.pylori后胃黏膜中浸润的中性粒细胞在数周内得到消退,淋巴细胞和淋巴滤泡也可在数月后逐渐消退,也就是说根除H.pylori可使胃黏膜炎症得到消退。


4.H.pylori阳性NUD或FD根除H.pylori的益处
Maastricht-2(2000年)共识报告推荐对H.pylori阳性的FD根除H.pylori, 指出FD根除H.pylori是一种合适选择,可使部分患者有长期症状改善 。而在Maastricht-3(2007年)共识报告中则已将FD修改为NUD [9]。根除H.pylori除了可使部分NUD或FD患者的症状得到长期症状改善外,还能够使胃黏膜炎症得到消退,而长期胃黏膜炎症则是消化性溃疡、胃黏膜萎缩/肠化和胃癌发生的基础病变。目前认为根除H.pylori可在一定程度上防止胃黏膜萎缩、肠化生发展,可使部分患者萎缩得到逆转,但肠化似乎难逆转 [10]。干预研究表明,根除H.pylori可降低内镜下切除的早期胃癌复发率[11],可在一定程度上降低胃癌的发生率,最佳的干预时间为胃癌前病变发生前[12]。部分FD患者根除H.pylori获益更大,包括:(1)有胃癌家族史者或萎缩性胃炎患者:发生胃癌的危险性高于普通人群,这些人根除H.pylori对预防胃癌可能更为必要。(2) “溃疡样型”或以上腹疼痛或烧灼感为主的FD:根除H.pylori后症状消失率比其他类型FD高[13]。一些学者认为“溃疡样型”FD患者中,具有与十二指肠溃疡类似的胃酸分泌紊乱状况和溃疡发生倾向,即具有所谓的溃疡素质(diathesis) 者的比例较高,这部分患者根除H.pylori后可能获益较明显。 H.pylori感染的FD患者中大约14%~21%可发生消化性溃疡,其中溃疡样型FD发生溃疡的危险性最高,根除H.pylori可预防消化性溃疡的发生。(3) 治疗前胃黏膜炎症程度高者:胃黏膜炎症程度越重,则根除治疗后症状改善率越高[14]。(4)需要长期PPI治疗者:根除H.pylori可避免胃体黏膜萎缩的发生或加重。


5.H.pylori感染引起FD的可能机制
FD的病因和发病机制至今尚不完全清楚,可能与多种因素有关。目前认为,上胃肠道动力障碍和感觉异常是FD的主要病理生理学基础。研究发现,FD患者存在胃固体及液体排空延迟、进食后近端胃容受性扩张不良及胃窦运动异常等胃肠动力障碍的表现。相当部分FD患者胃对容量扩张的感觉阈值明显低于正常人,表明患者存在胃感觉过敏。


对H.pylori参与FD发病的可能机制已进行了很多研究。早年研究结果显示,H.pylori阳性FD患者可有胃运动和排空异常,这可能与H.pylori感染增加胃泌素释放和胃酸分泌有关。近年来已有不少研究证实,肠易激综合征( IBS)可继发于肠道感染[15],并称这部分IBS为感染后IBS。FD与IBS同为胃肠道功能性疾病,由此推理并已证实,感染特别是H.pylori感染在部分FD发病中也可能起重要作用[16,17]。目前认为H.pylori感染所致的胃黏膜炎症可导致胃感觉和运动异常[18]。动物模型中研究显示,慢性H.pylori感染可诱发胃和脊髓传出通路神经功能和形态改变[19];人体中研究表明 H.pylori阳性FD患者胃黏膜中感觉神经肽(Sensory neuropeptide)包括降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质水平显著升高,但患者胃对容量扩张的感觉阈值则明显低于正常人[20]。这些发现为H.pylori感染导致胃运动和感觉功能改变提供了病理生理基础。
为什么H.pylori感染仅在部分人中产生消化不良症状或导致FD呢?其机制可能与H.pylori感染仅引起少部分人发生消化性溃疡或胃癌一样,H.pylori感染产生消化不良症状或导致FD是H.pylori、宿主和环境因素共同作用的结果。有研究表明,遗传因素在FD的发病中也可能起重要作用[21-22]。为什么根除H.pylori仅对部分FD患者有效呢?目前可能的解释包括:FD 发病是多因素作用的结果,H.pylori感染仅是其中的因素之一;H.pylori感染导致的胃和脊髓传出通路神经功能和形态改变在H.pylori根除后恢复较缓慢或感染触发的神经免疫反应在病因去除后仍然发展。


由于H.pylori感染诱导的胃黏膜炎症和免疫反应可能参与FD发病,而在FD发病机制的研究中,又未排除H.pylori感染这一影响因素,增加了FD患者的“异质性”。为此,有学者提出不应将H.pylori阳性的FD再视为真正的FD,而是应该排除[23]。

 (二)幽门螺杆菌“检测和治疗” 策略在未经调查消化不良处理中的应用
对未经调查的消化不良的处理,目前西方国家特别是欧洲一些国家推荐应用H.pylori “检测和治疗” (“test-and-treat”) 策略[24-25],即对无报警症状的年轻 (45岁) 消化不良患者,采用一种在该地区证实有效的非侵入性H.pylori试验(13C-或14C-尿素呼气试验、粪便H.pylori抗原试验) 检测H.pylori感染,并对阳性者行根除治疗。但一些学者认为,在胃癌高发区应该实施“检测和内镜检查” (“test and endoscopy”) 策略, 即H.pylori阳性者进行胃镜检查,以尽可能降低胃癌的漏检率。现将这些策略的利弊和临床应用作一介绍。


1.“检测和治疗” 策略在一些国家或地区可能是一种经济、有效的方法
西方国家特别是欧洲的一些国家对“检测和治疗” 策略在无报警症状的消化不良患者中的作用进行了广泛评价。与即时进行内镜检查或X-线钡餐检查并根据检查结果治疗相比,检测和根除H.pylori治疗的策略可获得相同的症状缓解率,减少消化不良患者的内镜检查,从而降低医疗费用。这是为什么“检测和治疗” 策略得到推荐的原因。应用“检测和治疗” 策略处理的未经调查消化不良者中最可能的受益人群是“溃疡样”型 FD、十二指肠炎和消化性溃疡,因为这些对象在根除H.pylori后症状可得到较显著的改善,溃疡得以愈合。
需要指出的是,由于世界各地情况的不同,“检测和治疗” 策略的费用-效益比可有相当大的差异。此外,在一些上消化道肿瘤发病率高的地区,这一策略的实施存在漏检肿瘤的危险性。


2.影响“检测和治疗” 策略实施的因素
实施这一策略要考虑下列因素:检测H.pylori的非侵入性试验准确性、内镜检查费用和接受程度、人群中胃癌等上消化道恶性肿瘤的发病率、患者希望明确诊断的愿望等。
(1)检测H.pylori的非侵入性试验准确性:在实施“检测和治疗” 策略时,应用非侵入性试验检测H.pylori,包括尿素呼气试验和粪便H.pylori抗原(H.pyloriSA)检测,单克隆抗体法H.pyloriSA 检测诊断H.pylori感染的准确性可与尿素呼气试验媲美。血清学试验阳性者不一定有H.pylori活动性感染,而无活动性感染者抗H.pylori治疗后症状改善的可能性很小,由此血清学试验不宜用于“检测和治疗” 策略。
(2)内镜检查费用和可接受程度:胃镜检查费用以及胃镜检查费用与非侵入性H.pylori检测费用之比值可在很大程度上影响“检测和治疗” 策略的实施。如果胃镜检查费用较低,而非侵入性H.pylori检测费用与胃镜检查费用相差不大,那么“检测和治疗” 策略除了在一些惧怕胃镜检查或儿童中可能还有一定市场外,在一般人群中就会失去优势。西方国家胃镜检查费用较高,而且主要在城市的一些中心医院进行;而我国胃镜检查费用相对较低,胃镜检查非常普及。因此实施“检测和治疗” 策略的热情就有显著的差别。
(3)地区人群中胃癌、食管癌发病率:人群中上消化道肿瘤特别是胃癌的发病率是影响“检测和治疗” 策略实施热情的又一重要因素。在实施“检测和治疗” 这一策略时,为了避免或尽可能地减少上消化道肿瘤的漏检或延误诊断,一般将实施对象限制在45岁甚至40岁以下,并要求实施对象无贫血、消化道出血、体重显著减轻、吞咽困难、反复呕吐等报警症状(alarm symptoms)。也有一些学者提倡为了安全起见,在胃癌高发区应实施“检测和内镜检查” (test-and-endoscopy) 策略,即对H.pylori非侵入性试验阳性者进行内镜检查,但这一策略的实用性需要与直接胃镜检查作对照,进行经济学评估。绝大多数西方国家的上消化道肿瘤发病率很低;尽管胃癌在我国不同地区的发病率有很大差异,但胃癌仍是我国最常见的恶性肿瘤之一,我们必须认真考虑这一因素。
(4)患者希望明确诊断的愿望:患者希望明确诊断愿望的强弱直接影响“检测和治疗” 策略的实施。由于接受“检测和治疗” 处理的部分对象,在根除H.pylori(检测阳性者)或对症治疗(检测阴性)后因消化不良症状消失而未再作进一步检查,因此患者的消化不良症状是何种病因所致就难以明确,特别是根除H.pylori治疗后,消化性溃疡也可以得到愈合。因此希望明确诊断的患者可能不愿意接受“检测和治疗” 处理。


3.我国实施“检测和治疗” 策略的可能性
综上所述,对部分未经调查的消化不良患者可采用H.pylori“检测和治疗” 策略处理。但在我国胃癌高发地区香港(约24/10万/年)和上海(约26/10万/年)进行的评估研究表明,实施这一策略有相当比例的上消化道恶性肿瘤漏检或延误诊断,因此安全性存在问题[26,27]。与西方国家相比,我国胃镜检查费用相对较低,而且已相当普及,与非侵入性H.pylori检测的费用相差不是很大。在这种背景下,更好的处理方法是将胃镜检查(活检作H.pylori检测)而不是非侵入性H.pylori检测作为首选检查。“检测和内镜检查” 的处理策略从经济学评估看,并无明显优势。为此,第4次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告明确提出不推荐H.pylori“检测和治疗”策略。


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on Tuesday March 27 by Soloman

幽门螺杆菌与胃食管反流病

随着H.pylori感染率的下降,食管腺癌和胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,以下简称GERD)的发病率却明显上升[1-3],H.pylori和GERD的关系以及GERD中H.pylori是否需要根除治疗一直争论不休。


(一)H.pylori在GERD中的感染率及解读
大多数文献报道H.pylori在GERD中的感染率低于对照组,Raghunath等[4]对严格挑选的20篇有关H.pylori感染率的文章进行系统综述,共4134例患者,其中2418例为对照,发现H.pylori在GERD中的感染率为38.2%,对照为49.5%,(P<0.001)。。近年的研究[5]也支持这一观点。多数研究还表明,随着H.pylori感染率的降低,食管的损伤加重,一般按照无镜下食管炎、反流性食管炎、巴雷特食管、食管癌的顺序排列。Schenk等[[6]报道H.pylori阴性的病人食管炎S-M分级的中位数为3级,而阳性病人中位数为2级( P =0.06), H.pylori阴性的病人巴雷特食管发生率为44.3% ,阳性病人为 20.4%( P=0.006),近期研究也发现这种负相关的存在[7, 8]。Wu等[9]则发现H.pylori感染是唯一和食管炎严重成度成负相关的因素(P=0.011)。进一步的研究发现,在GERD中,cagA阳性的H.pylori也具有此种分布特点[10]。


因此,有人推测H.pylori应该对食管具有保护作用,可以延缓食管疾病的发展,但是在GERD中,胃炎的发生率及程度均轻于对照组,来自中国上海的研究发现胃炎程度和反流性食管炎程度负相关[11]。Jang等[12]对73例反流性食管炎及132无反流性食管炎的对照组进行分析,前者H.pylori感染率低于后者,但是同时其胃体胃窦炎症程度及萎缩程度也低于后者,Tomoyuki等[13]认为H.pylori是通过诱发萎缩性胃炎而抑制反流性食管炎的发生的。Anderson等[14]通过病例对照研究发现H.pylori感染和胃萎缩均与反流性食管炎呈负相关,支持胃萎缩可能是H.pylori抑制反流性食管炎的一个机制,但在没有胃萎缩的患者中H.pylori感染也与反流性食管炎呈负相关,考虑可能还存在其他未知的机制。


(二)根除H.pylori后胃食管反流病的发病率
支持H.pylori对食管具有保护作用的另一有力证据是有资料表明,在消化性溃疡及胃炎病人根除H.pylori后,GERD的发病率比未根除者要高,但是这一证据近年来存有争论。


Labenz等[15]是最早报道对H.pylori阳性的十二指肠溃疡病人(内镜证实无反流性食管炎)成功根除者反流性食管炎的发生率为25.8%,高于根除不成功者的患者;Fallone等[16]]对87例H.pylori阳性的十二指肠溃疡患者行根除治疗,63例根除成功,根除成功者发生GERD的百分比为37%,而不成功者为13%(P=0.04);Hamada等[17]对286例胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃十二指肠溃疡进行了根除治疗,并同时选择了在年龄、疾病相匹配的H.pylori阳性的未作根除治疗的286例病人作为对照,观察3年,应用Kaplan—Meier法分析,根除成功的患者反流性食管炎的发病率为18%,而未进行根除的患者为0.3%(P<0.01),其中胃炎病人根除后GERD发病率为15%,胃溃疡病人为18%,胃十二指肠溃疡病人为13%,十二指肠溃疡病人为4%。


但是,也有许多研究得出相反的结果,认为根除H.pylori与GERD发生无明显关系,有研究者对25例H.pylori阳性的病人进行根除治疗,并和10例健康者对照,发现在H.pylori根除前后,食管酸反流没有明显差异[18],Ott[19]对157例功能性消化不良患者进行根除H.pylori治疗,根除成功者和根除失败者1年内反流性食道炎的发病率并无不同。Vakil等[20]进行了多中心的随机对照研究,242例H.pylori阳性的十二指肠溃疡病人进入试验,新发反流症状在H.pylori根除病人(15%)和H.pylori持续感染病人(22%)之间无明显差异(P=0.47)。对胃溃疡的根除治疗结果也没有发现和GERD发生有关[21]。我国Qian等[22]对近期符合入选标准的随机对照研究进行了Meta分析,认为根除H.pylori与GERD的发生无明显关系。


(三)H.pylori对GERD发病机制的影响
H.pylori可能通过影响LES以及胃内酸度,影响GERD的发生。
下食管括约肌(lower esophageal sphincter,LES)静息压下降及一过性下食管括约肌松弛(TLESR)次数的增多是GERD发生的主要机制之一。H.pylori在胃窦部的感染可以导致血清胃泌素浓度的升高,生理浓度的胃泌素可升高LES的压力,而根除H.pylori后胃泌素浓度降低,但在临床上没有发现H.pylori以及空腹血清胃泌素和LES压力的相关性[23],根除H.pylori后,LES压力的变化也不一致,进一步的研究发现TLESR的频率同H.pylori感染无关[24]。


H.pylori可以影响胃内酸度早已得到证实。H.pylori的感染可以导致胃炎的发生, CagA阳性的H.pylori感染的胃炎更加严重。H.pylori对胃内酸度的影响主要取决于H.pylori的分布,胃窦炎时胃酸分泌增加,发生十二指肠溃疡的风险增加[25],胃体炎时胃酸分泌可以减少,酸泌量同胃体炎的严重程度呈负相关,此外,CagA阳性H.pylori可以通过破坏胃腺加速胃体的多点萎缩,从而使胃的泌酸量减少,降低胃内酸度。在对胃酸过低的病人根除H.pylori后,胃酸分泌可以达到正常或者几乎正常的水平,从而促进GERD的发生。西方人群中H.pylori感染引起的胃炎主要以胃窦炎症为主,因此在这类人群根除H.pylori后的随访中发现烧心、反酸症状得到明显缓解[26]。因此,根除H.pylori后GERD症状可能减轻、加重或不变。


(四)H.pylori对GERD治疗的影响
1. H.pylori和GERD的治疗效果
理论上讲,如果H.pylori对食管具有保护作用,那么具有H.pylori感染的GERD在同等治疗条件下应该具有更好的治疗效果,这在某些研究中得到证实,而在另外一些报道中却没有观察到相同的结果。


Holtmann等[27]进行了多中心双盲研究,对846例经内镜证实S-MⅡ、Ⅲ级反流性食管炎病人应用潘妥拉唑40mg qd进行治疗,结果H.pylori阳性的病人,4周治愈率86.6%,而阴性的为76.3%( P = 0.0005 ),8周为96.4%,阴性的为91.8%(P < 0.004),具有明显差异,而且,症状的缓解率H.pylori阳性的病人也好于阴性的病人(P < 0.05 ), Calleja等[28]应用潘妥拉唑40mg qd 对227例内镜下诊断为反流性食管炎的病人进行治疗共24周,发现在第8周时, H.pylori阳性患者其烧心症状的缓解率要高于H.pylori阴性患者;而在第24周时,H.pylori阴性组的复发率(25.9%)明显高于阳性组(10.2%, p < 0.020)。Meneghelli等[29]对256例反流性食管炎应用潘妥拉唑及雷尼替丁进行双盲治疗研究,结果在潘妥拉唑组,H.pylori阳性患者愈合率为76%,而阴性患者为45%;这种影响可能和在H.pylori阳性时,质子泵抑制剂药物具有更高的抑酸效果有关。


相反,也有H.pylori阳性或阴性并不影响GERD疗效的报道。Peters等[30]把具有胃食管反流的巴雷特食管病随机分为奥美拉唑40mg bid及雷尼替丁150mg bid治疗组,发现H.pylori对症状及食管酸暴露并无影响,对奥美拉唑及雷尼替丁在减少酸反流及改善症状方面也无影响,抑酸药物的剂量无需根据H.pylori存在与否而调整,但是实际上该实验所用奥美拉唑剂量远远超过标准剂量,有可能掩盖H.pylori的作用。Tefera等选择了25例H.pylori阳性的反流性食管炎病人进行根除治疗,发现根除治疗前后24小时内pH<4的时间百分率并无明显变化(P=0.46),在9例根除的病人中,酸暴露时间增加,而14例病人酸暴露时间减少,反流症状的积分无明显的变化,酸暴露时间的改变和症状改善无关系,在H.pylori根除后12周及根除H.pylori后15周也无一致的变化[31],但是,该实验样本过少。Vakil等[32]也认为H.pylori和GERD的治疗效果无关,但是,其H.pylori感染的诊断依赖于血清学,结果可信性受到影响。Saad等[33]对包括美国、欧洲、南美、远东等不同人群的随机对照研究进行Meta分析,并未发现H.pylori对GERD的保护作用,他们认为H.pylori感染并不影响GERD症状的改善或者恶化。


之所以有不同的实验结果,可能与病例的选择,药物的用量有关系;也可能表明H.pylori在GERD中并不是决定性因素。


2.H.pylori在长期抑酸治疗时是否导致胃萎缩
GERD需要长期应用质子泵抑制剂,在H.pylori阳性患者可能否导致胃体腺的萎缩。
Schenk等[34]进行了随机对照研究,应用奥美拉唑40mg qd对反流性食管炎进行为期12个月的治疗,并对 H.pylori阳性的患者,加用奥美拉唑20mg、阿莫西林1000mg、克拉霉素500mg bid根除或给与安慰剂共一周,发现H.pylori持续阳性的病人(24例)在治疗期间,胃体部的活动性炎症进展(P=0.032)而胃窦部的活动性炎症好转(P=0.002),而根除成功的患者(33例),胃体部及胃窦部的慢性及活动性炎症均好转(p≤0.0001),和H.pylori持续阳性的病人比较,活动性及慢性炎症的好转具有明显差异(P=0.001),至于萎缩评分,在随访一年内,H.pylori根除组和持续阳性组无明显差异,在H.pylori阴性的病人中未发现变化。提示根除H.pylori,可以阻止强抑酸药物相关性胃体炎的进展,而根除H.pylori是否可以阻止萎缩性胃炎的进展,需要更长的随访。Moayyedi等[35]进行了一项随机双盲前瞻性研究,将44例H.pylori阳性的GERD患者随机分为根除H.pylori组和单纯奥美拉唑组,另有一组H.pylori阴性的GERD作为对照,结果和对照组比较,胃窦部的炎症在单用奥美拉唑组(p =0.008)及根除组(p =0.035)均明显减轻,但在单用奥美拉唑组,胃体部的炎症恶化(p =0.0156),而在根除组,胃体部的炎症好转。在单用奥美拉唑组,胃窦部的炎症为主变为胃体部的炎症为主(p =0.0078),而且11例单用奥美拉唑组中,有5例发展到了轻度的胃萎缩,而在已经根除了8例的病人中,无一例发展成为萎缩,两组之间具有明显差异(p =0.02),提示在H.pylori阳性的GERD中,长期抑酸治疗将导致胃窦部为主的炎症变为胃体部为主的炎症,并伴有胃体部的萎缩的发展,而提前根除H.pylori可以阻止这一转变的发生。


3.H.pylori和质子泵抑制剂的抑酸效果
Verdú 等首先验证了H.pylori可以提高奥美拉唑的抑酸效果, Gillen等[36]的研究不仅证实了H.pylori可以影响奥美拉唑的抑酸效果,并进一步观察到H.pylori阳性者基础泌酸量和最大泌酸量明显的低于H.pylori阴性者。H.pylori对兰索拉唑及潘妥拉唑抑酸效果的影响同样得到证实,关于H.pylori可以提高质子泵抑制剂抑酸效果的机制现在并不清楚。有人提出是氨影响了在奥美拉唑治疗期间的胃内pH[[37],也有人指出由于抑酸治疗,导致了H.pylori在胃内的再分布,伴随着胃窦部炎症的好转而胃体部炎症的恶化,从而泌酸减少,结果是抑酸药物效果的提高。Beil等[38]经过动物实验证实H.pylori可以增强奥美拉唑对壁细胞及H+/K+ATP抑制作用。


4.H.pylori和GERD的复发
GERD症状控制之后容易复发, H.pylori和GERD的复发有无关系,目前尚存争论。有人[39]追踪230例顽固性反流性食管炎病人,在1490个治疗年中,有158例复发,H.pylori阳性或阴性之间并无复发率的不同[39]。但是也有报道,H.pylori阳性GERD者比H.pylori阴性者复发要早, Schwizer等[40]作了随机双盲试验,70例GERD患者在最初10天应用兰索拉唑30mg bid治疗,随后兰索拉唑30mg qd治疗8周,对H.pylori阳性的病人,在最初10天给与克拉霉素500mg和阿莫西林1000mg或安慰剂治疗,结果H.pylori阳性的病人54天复发,而根除成功 者100天复发(P=0.046),H.pylori阴性患者110天复发,在排除食管炎的严重程度影响后,H.pylori阳性患者复发要早于根除成功者(P=0.086)和对照组(P=0.001),因此认为应该对H.pylori阳性的GERD患者进行根除治疗。不过,有报道[41]称根除H.pylori后导致GERD复发率提高。


总之, H.pylori和GERD的关系研究仍存有矛盾。Maastricht IV/ Florence马斯特里赫特IV-佛罗伦萨共识报告[42] 指出:一般而言,H.pylori感染对GERD症状的严重性、症状复发和治疗效果无影响,根除H.pylori不会加重原本存在的GERD,不会影响治疗效果。在GERD中,H.pylori尽管可以提高PPI制剂的抑酸效果,但是这种益处是以加重胃炎的方式来实现的,而且对H.pylori阳性的GERD长期应用PPI制剂可以导致胃黏膜萎缩,而根除治疗可以避免此类事件的发生。因此,我国的共识推荐对需要长期PPI抑酸治疗的H.pylori阳性GERD患者,需要根除治疗[43],这一共识和美国2013<<gerd的诊断及治疗指南>>[44]有所不同,该指南并不推荐在GERD中常规筛检H.pylori,根除H.pylori不作为GERD的抑酸治疗的常规要求。这一条在该指南中虽然属于强烈推荐,但是证据级别较低,更多地可能是配合FDA的结论。


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on Tuesday March 27 by Soloman

幽门螺杆菌与非甾体类药物

幽门螺杆菌与非甾体类药物 已经明确,幽门螺杆菌(H.pylori)感染与非甾体类消炎药(NSAID)是消化性溃疡发病的两个重要的独立危险因素。由于H.pylori感染与使用NSAID药物共存的情况相当普遍,因此而引起这样一系列问题:H.pylori感染与NSAID在溃疡发病中是否存在相互作用(协同、相加或相抵)?H.pylori感染是否会增加NSAID引起溃疡的危险性?根除H.pylori是否可以影响NSAID溃疡的愈合?根除H.pylori是否可以预防(减少)NSAID溃疡的发生,是否可以预防(减少)已发生的NSAID溃疡的复发?回答这一系列问题,将有助解决使用NSAID时的临床决策。兹将有关研究简述如下: ①比较H.pylori感染与NSAID相互作用的病例对照研究:由于入选对象、研究设计及结果判断等的差异,有关研究结果并不一致。Huang对12个有关研究(共1901例)进行的荟萃分析显示H.pylori和NSAID均分别显著增加消化性溃疡发病的危险性。H.pylori阳性的NSAID使用者比H.pylori阴性的NSAID使用者溃疡发生的危险性增加3.5倍;溃疡并发出血的危险性增加6.3倍,即: ①H.pylori和NSAID/阿斯匹林是消化性溃疡发病的两个独立的危险因素; ②对使用NSAID时发生溃疡而又因病情需要不能停用NSAID者,必须予抗溃疡药物(以PPI为佳)治疗,根除H.pylori并不能加速溃疡愈合; ③单纯根除H.pylori不足以预防继续使用NSAID者的溃疡复发;④初次长期使用NSAID前,根除H.pylori可降低溃疡的发生率。 根据以上的观点,制订出如下的临床指引: ①NSAID溃疡的治疗:在服用NSAID时发生溃疡,能停用NSAID者停用NSAID并予一般抗溃疡药物治疗;不能停用NSAID者予强效抗溃疡药物(以PPI为佳)治疗。同时检测H.pylori,有感染者予根除H.pylori治疗。…

已经明确,幽门螺杆菌(H.pylori)感染与非甾体类消炎药(NSAID)是消化性溃疡发病的两个重要的独立危险因素。由于H.pylori感染与使用NSAID药物共存的情况相当普遍,因此而引起这样一系列问题:H.pylori感染与NSAID在溃疡发病中是否存在相互作用(协同、相加或相抵)?H.pylori感染是否会增加NSAID引起溃疡的危险性?根除H.pylori是否可以影响NSAID溃疡的愈合?根除H.pylori是否可以预防(减少)NSAID溃疡的发生,是否可以预防(减少)已发生的NSAID溃疡的复发?回答这一系列问题,将有助解决使用NSAID时的临床决策。兹将有关研究简述如下:


①比较H.pylori感染与NSAID相互作用的病例对照研究:由于入选对象、研究设计及结果判断等的差异,有关研究结果并不一致。Huang对12个有关研究(共1901例)进行的荟萃分析显示H.pylori和NSAID均分别显著增加消化性溃疡发病的危险性。H.pylori阳性的NSAID使用者比H.pylori阴性的NSAID使用者溃疡发生的危险性增加3.5倍;溃疡并发出血的危险性增加6.3倍[1]。

②根除H.pylori对NSAID溃疡发生预防作用的前瞻性研究:香港的的一项研究将100例有H.pylori感染并有消化不良症状或溃疡病史的风湿关节炎患者随机分为奥米拉唑、阿莫西林、克拉霉素根除H.pylori治疗组和奥米拉唑加抗生素安慰剂对照组,治疗1周后开始服用双氯灭痛24周,胃镜复查溃疡发生率H.pylori根除组显著低于对照组(12% vs 34%,p<0.01),溃疡并发症发生率H.pylori根除组亦显著低于对照组(4% vs 27%, p<0.01)[2]。提示对高危患者在服用NSAID前根除H.pylori可降低溃疡及溃疡并发症的发生率,但并不能完全防止溃疡的发生。

③根除H.pylori预防NSAID溃疡复发的前瞻性研究:一项称为HELP的多中心研究将285例有H.pylori感染而正在使用NSAID的高危患者(有溃疡病史或当时有明显消化不良症状)随机分成奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素根除H.pylori治疗组和奥美拉唑加抗生素安慰剂对照组,对经胃镜复查确认溃疡已愈合或没有溃疡的患者继续使用NSAID而不予抗溃疡治疗,1、3、6个月胃镜随访,结果发现6个月溃疡愈合计算值两组相似(0.56 vs 0.53)[3]。其后香港的一项研究对150名有H.pylori感染并在使用蔡普生过程中曾有明确溃疡出血史的患者随机分成根除H.pylori组和奥美拉唑长程治疗组,结果发现6个月后溃疡出血复发率计算值前者显著高于后者(18.8% vs 4.4%, p<0.005)[4]。这些结果均提示单纯根除H.pylori不能有效预防NSAID溃疡复发及溃疡并发症的复发。④低剂量阿斯匹林的胃肠道损害及根除H.pylori预防溃疡复发的前瞻性研究:低剂量阿斯匹林(<320mg/天)已被广泛用于心脑血管疾病的二级预防,但大量临床研究证明无论何种剂量、何种剂型阿斯匹林均会增加溃疡出血的危险性[5,6]。根除H.pylori可否预防低剂量阿斯匹林相关的溃疡出血的复发?最近两个分别进行的前瞻性随机对照研究结果并不完全一致[4,7],但均提示根除H.pylori可助减少溃疡出血发生率。⑤根除H.pylori对NSAID溃疡愈合的影响:尽管先前有报道根除H.pylori治疗会降低质子泵抑制剂治疗胃溃疡的疗效[3],但并未为其后的研究所证实[8,9]。


尽管关于H.pylori感染与NSAID在溃疡发病相互作用的有关研究结果并不完全一致,但基于目前已有的临床研究证据,在使用NSAID时如何对待H.pylori感染,临床上已有共识[10-13],即:

①H.pylori和NSAID/阿斯匹林是消化性溃疡发病的两个独立的危险因素;

②对使用NSAID时发生溃疡而又因病情需要不能停用NSAID者,必须予抗溃疡药物(以PPI为佳)治疗,根除H.pylori并不能加速溃疡愈合;

③单纯根除H.pylori不足以预防继续使用NSAID者的溃疡复发;④初次长期使用NSAID前,根除H.pylori可降低溃疡的发生率。

根据以上的观点,制订出如下的临床指引:

①NSAID溃疡的治疗:在服用NSAID时发生溃疡,能停用NSAID者停用NSAID并予一般抗溃疡药物治疗;不能停用NSAID者予强效抗溃疡药物(以PPI为佳)治疗。同时检测H.pylori,有感染者予根除H.pylori治疗。

②NSAID溃疡的预防:首先判别患者是否属于发生NSAID溃疡的高危患者(高危因素包括:有溃疡病史、高龄或有严重伴随病、同时应用抗凝血药或糖皮质激素、同时应用阿斯匹林),如否,可直接使用NSAID;如有,常规合用PPI。原则上,对计划长期使用NSAID者应常规检测并根除H.pylori。

③关于低剂量阿斯匹林的问题:应警惕用于预防心脑血管病的低剂量阿斯匹林(低至80mg/天)仍有并发溃疡出血的危险,对无溃疡病史者检测并根除H.pylori;对有溃疡病史者一般主张在检测并根除H.pylori的同时,长程合用PPI[7,13],但亦有主张在根除H.pylori后不一定要长程合用PPI[12],可视患者的高危程度而定(如使用低剂量阿斯匹林时发生过溃疡出血并发症[13,14],因风湿等疾病同时使用其他NSAID等)。

④关于选择性COX2抑制剂的上消化道安全性问题:近年研究显示选择性COX2抑制剂在高危患者并不能完全消除溃疡及溃疡并发症发生的危险性,因此有主张对极高危患者,选择性COX2抑制剂与PPI合用是避免NSAID溃疡的最安全措施[13,15]。

 


参考文献
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on Tuesday March 27 by Soloman