自从澳大利亚的Warren和Marshall[1]于1982年首先从慢性活动性胃炎病人的胃黏膜中分离出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，下称H.pylori）之后, H.pylori与上胃肠道疾病的研究一直是胃肠病工作者的热门课题。目前已经确认H.pylori与上胃肠道疾病中的4种疾病密切相关：①慢性胃炎；②消化性溃疡病；③胃癌；④胃黏膜相关性淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤（图3-1）。 

从H.pylori的发现至今已超过30年的历史，有关H.pylori与上胃肠道疾病之间关系已受到胃肠病学、微生物学、病理学、免疫学及毒理学等领域的学者或专家的极大关注。H.pylori的出现使慢性胃炎和消化性溃疡病面临着一场发病学和治疗学上的革命。关于H.pylori与慢性胃炎及消化性溃疡的关系及其致病机理已越来越明确，而H.pylori与胃癌关系的研究则是热点中的重点。世界卫生组织已将H.pylori列入I类致癌因子[2]，因而关于H.pylori与胃癌的研究也备受人们关注, 从基础到临床，从流行病学到致病机理，包括其分子机制的研究，都已在不断深入。然而，要真正揭示H.pylori的致癌机理，许多问题有待进一步深入探索。

（一）幽门螺杆菌的致病因子及致病作用
H.pylori是G-杆菌，呈“S”型或“L”型，长1.5-5.0μm，宽0.3-1.0μm，电镜下可见菌体表面光滑，一端有2-6条带鞘鞭毛，鞭毛顶端膨大呈球形，H.pylori依靠鞭毛运动。因其粘附特性而定植于胃黏膜小凹及其临近表面上皮而繁衍（图3-2，图3-3）。
图3-2 H.pylori借鞭毛黏附于胃黏膜上皮细胞表面，此为扫描电镜图象，系从十二指肠溃疡患者胃粘膜中分离出的H.pylori, 可见上皮细胞间沟中有大量H.pylori
图3-3 此为胃粘膜上皮细胞表面的H.pylori以及由H.pylori引起的胃粘膜炎症反应, 可见上皮细胞下面有大量中性粒细胞皮浸润。

H.pylori的致病机理非常复杂，H.pylori致病因子对胃黏膜的损伤及其对人体损伤机制至今尚未完全明了。目前认为H.pylori的致病机制包括：H.pylori的定植、毒素引起的胃黏膜损害、宿主的免疫应答介导的胃黏膜损伤以及H.pylori感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等。参与H.pylori致病的因子分为定植因子和毒力因子等。其中定植因子是H.pylori 感染的首要条件。H.pylori 本身的动力装置、黏附特性、具有毒性作用的酶以及多种毒素既有利于其定植，也有助于H.pylori在高酸环境下存活，最终是否致病，有赖于H.pylori菌株的不同及宿主的差异以及环境因素的影响。

H.pylori致病因子很多，按其致病机理及其特点，通常将H.pylori 致病因子大致分成四大类:①与H.pylori定植有关的致病因子；②以损伤胃黏膜为主的致病因子；③与炎症和免疫损伤有关的致病因子；④其它致病因子。在诸多的H.pylori致病因子中，其中以H.pylori产生的尿素酶在H.pylori的致病机理中起十分重要的作用。H.pylori能水解尿素释放出氨（NH3），直接对胃黏膜造成损伤，而H.pylori本身在其产生的“氨云”包绕之中则免受胃酸、胃蛋白酶的侵袭，使其在很低的pH环境中得以生存。H.pylori产生的分子量为87kD的空泡细胞毒素（vaculating cytotoxin A, VacA）以及分子量为128kD的细胞毒素相关蛋白（cytotoxin-associated protein, CagA）是H.pylori的重要致病因子。感染了Tox+/CagA+ H.pylori菌株病人的胃窦黏膜中有大量中性粒细胞浸润，其机理可能与通过增加胃黏膜上皮分泌白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）有关。H.pylori毒素与H.pylori的其它致病因子如脂多糖、蛋白酶、脂酶、磷脂酶A2等共同作用，对胃黏膜产生局部的炎症反应和免疫反应，使胃黏膜遭受炎症和免疫损伤，而损害的胃黏膜则更容易遭受胃酸、胃蛋白酶的侵袭。H.pylori可以引起浅表性胃炎，H.pylori持续感染可以从浅表性胃炎发展成萎缩性胃炎、肠上皮化生和非典型增生，而萎缩性胃炎、肠上皮化生和非典型增生（黏膜内瘤变），都是属于癌前期病变。现已认为重度H.pylori相关性胃炎与非贲门部胃腺癌密切相关，世界卫生组织已将H.pylori定为Ⅰ号致癌因子。因此可以说H.pylori是胃癌的始动因子。

全球感染H.pylori的人超过50%，然而大多数人不发病，只有少数人发展为不同的临床疾病，这是什么原因？可能由以下因素决定：（1）个体差异；（2）菌群差异；（3）环境差异；（4）处在H.pylori感染过程中的不同阶段。
关于H.pylori感染与上胃肠道疾病的关系以及可能发生的不同临床疾病可参考以下模式图（图3-4）：

（二）幽门螺杆菌与上胃肠道疾病的关系
1．幽门螺杆菌感染与慢性胃炎
慢性胃炎病人中，H. pylorip感染率超过95％，其感染率随着年龄增加而增加[7]。Hp感染可以引起三种不同类型胃炎[3]：①浅表性胃炎（superfecial gastritis）；②弥漫性胃窦炎（diffuse antral gastritis）；③多灶性萎缩性胃炎（multifocal atrophic gastritis）。H. pylori相关性胃炎的病理特点是：①黏膜上皮变性；②中性粒细胞和慢性炎症细胞浸润和/或显著的淋巴滤泡形成；③肠上皮化生；④非典型增生（黏膜内瘤变）；⑤腺体萎缩。

慢性胃炎病理诊断标准按"直观模拟评分法(visual analogue scale)" [4] 包括5项组织学变化和 4个分级：5项组织学变化包括H. pylori感染、慢性炎性反应(单个核细胞浸润)、活动性(中性粒细胞浸润)、萎缩(固有腺体减少)、肠化(肠上皮化生); 4个分级包括0提示无，+提示轻度，++提示中度，+++提示重度。

上皮退行性改变是指黏液耗损、上皮细胞变性、渗出及脱落等均是慢性胃炎的显著特征。老年性慢性胃炎的特点是肠上皮化生和腺体萎缩的发生率增高，随着腺体的消失也可出现糜烂或溃疡形成，腺体萎缩可能是细菌作用的结果，也可能是长期慢性炎症的反应。H. pylori感染引起的肠上皮化生是胃肠道黏膜对慢行持续性感染的一种适应现象。根据黏液含量和细胞形态可将肠上皮化生分为3种主要类型：①Ⅰ型（完全型）：化生上皮与正常的小肠型上皮相似；②Ⅱa型（不完全型）③Ⅱb型或Ⅲ型（不完全型）：其柱状上皮与分泌硫酸黏液的结肠上皮相似，Ⅲ型肠化是发展为胃腺癌的高危因素，随着肠化生的加重，不适合H. pylori的定居，因而细菌逐渐消失，H. pylori的消失则伴随着慢性胃炎的后期H. pylori检出率降低或消失，伴随着慢性炎症细胞的减少或消失。

H. pylori持续感染，可以从浅表性胃炎发展成萎缩性胃炎，肠上皮化生和非典型增生（黏膜内瘤变）。而萎缩性胃炎、肠上皮化生和非典型增生（黏膜内瘤变），都属于癌前病变。现已认为重度H. pylori相关性胃炎与非贲门部胃腺癌密切相关。H. pylori是慢性活动性胃炎的重要病因，其证据符合Koch法则，即病原体存在于患者体内，其存在部位与病变部位一致，清除病原体后病变好转，该病原体在动物体内可诱发与人相似的疾病。

2．幽门螺杆菌感染与胃癌
1994年世界卫生组织下属的国际癌肿研究机构将H. pylori列入胃癌的I类致癌因子，这是根据流行病学资料以及对胃癌发生过程中演变规律的认识所取得的共识。
流行病学方面支持H. pylori感染致胃癌的主要论据为：①H. pylori感染率与胃癌发生率呈明显正相关，感染者比非感染者患胃癌的风险值增加（有地区差异，如非洲就例外）；②H. pylori感染与胃癌的发生都随着年龄的增加而增加；③H. pylori主要定居于胃窦，与胃癌的好发部位一致。

流行病学调查研究表明：胃癌高发区，也是H.pylori感染高发区，而且感染的年龄很早。有调查资料表明：胃癌死亡率由低到高的地区，H.pylori感染率亦由63%上升致96%。H.pylori感染者其胃癌发生的风险值较非感染者高。国内有一项大的前瞻性研究调查了18244名自然人群，随访10年，H.pylori阳性者较H.pylori阴性者胃癌发生率高，OR值为1.84。然而亦有一些流行病学调查却显示不同的结果，即胃癌的发病率与H.pylori感染无明显的关系。

流行病学的调查只是反应H.pylori与胃癌发生的相关比，尚无证据证明H.pylori感染如何引起胃癌的发生。H.pylori本身并不分泌致癌物，它导致胃癌的发生是一种间接的形式，如H.pylori所含的空泡毒素、尿素酶等毒力因子可损伤胃黏膜细胞，造成黏液排空，上皮脱落，电镜下可见胃黏膜细胞肿胀，细胞内质网系统扩张。H.pylori引起炎症反应并释放炎性介质，致使细胞增殖加快，增生活跃的细胞DNA合成旺盛，易受基因毒致癌物的损伤而发生细胞突变、缺失，而导致细胞癌变。H.pylori感染首先引起胃黏膜的炎症改变，长期的慢性炎症将导致胃黏膜向胃癌方向演化[5]。Correa[6]描述了肠型胃癌发生的自然病史，由正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌。H.pylori感染与肠型胃癌和弥漫性胃癌都有关，但一般认为与肠型胃癌关系更为密切。但这是一个漫长的过程，H.pylori只是作为许多致癌因子之一而作用于这一过程的某一阶段。许多研究资料显示，在H.pylori高流行地区H.pylori感染者较未感染者肠化生率为高(43%与25%)，与胃癌关系最密切的Ⅲ型肠化发生率在H.pylori感染高流行区（28％）明显高于H.pylori感染低流行区(17％)。H.pylori主要集聚在胃窦，也是肠化生和异型增生以及胃癌发生率最高的部位。可以认为，H.pylori感染是肠化及异型增生的重要因素，早期感染H.pylori可以导致并加速肠化生及异型增生的发生，促使正常胃黏膜向胃癌方向演化。国内外都有研究报道，在H.pylori根除之后，部分肠化生和异型增生可以逆转。如果H.pylori感染持续存在，则H.pylori感染对胃黏膜造成的损伤可以改变H.pylori本身的生存环境，虽然在相当一部分胃黏膜肠化的早期阶段可以检出H.pylori，但随着病变的加重，H.pylori不能适应环境的改变而最终消亡，这就是人们认为H.pylori不能定居在肠化生部位的原因。
H.pylori感染时可以引起胃癌相关基因的变异，包括原癌基因如ras，c-met，c-myc，c-erbB-2等原癌基因的激活；而抑癌基因p53突变、失活。我们的研究发现在癌前期病变中H.pylori感染者c-met基因表达率(61.4%)明显高于未感染者（35.4%），在浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、及非典型增生病变中，c-met的表达率和过表达率分别为22.2%(5.5%)；44.1%(26.4%)；67.6%(37.8%)；61.9%(38.1%)；在胃癌组为69.2%，随着病变的加重，从浅表→萎缩→肠化→非典型增生→胃癌，c-met表达及过表达率逐渐增加[7]。在体外，利用H.pylori培养滤液与GES-1细胞一起培养，可以引起GES-1细胞c-met、c-myc原癌基因的mRNA 的过表达，表明毒素对GES1细胞的生长分化有一定的影响[8]。

Parsonnet提出H.pylori导致胃癌的三种假说[9]：①细胞的代谢产物直接转化胃黏膜；②类似病毒的致病机理，H.pylori的DNA整合到宿主胃黏膜细胞中，引起转化；③H.pylori引起炎症反应，而炎症有基因毒作用，破坏DNA导致基因突变和恶性转化。以上的研究大都支持第三种学说。其研究结果表明与H.pylori引起的炎症有关。有报道将H.pylori感染蒙古沙鼠于1-1.5年之后成功的诱发胃癌，而且是经过了炎症细胞浸润→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌的演化过程[10]。目前也有人试图将H.pylori-DNA整合到胃黏膜细胞染色体中，以此来阐明H.pylori致胃癌的机理，但至今尚未见到成功的报道。近期有关胃癌发生的一个潜在的重要发现是胃癌细胞的起源可能不是来源于胃上皮细胞本身，而是骨髓起源的细胞在H.pylori的存在和作用下分化来的胃上皮细胞[11]，如果这观察被证明属实，它将从本质上影响和改变H.pylori 相关胃癌的治疗以及和慢性炎症有关的其它上皮癌症的治疗。关于H.pylori如何引起胃黏膜转化，包括对细胞膜、细胞质的传导、以及对DNA的合成转录等方面的直接或间接影响，都有待今后作更多更深入的研究。

H. pylori致胃癌的发生是一个漫长的过程：H. pylor感染首先引起胃黏膜的炎症改变，长期的慢性炎症将导致胃黏膜向胃癌方向演化。从炎症开始，经若干癌前病变的中间阶段，最后发生癌变。H. pylori感染与肠型胃癌和弥漫性胃癌都相关，但与肠型胃癌关系更密切，H. pylori只是作为许多致癌因子之一而作用于这一过程的某一阶段。H. pylori致胃癌的发生是一个漫长的过程：H. pylor感染首先引起胃黏膜的炎症改变，长期的慢性炎症将导致胃黏膜向胃癌方向演化。从炎症开始，经若干癌前病变的中间阶段，最后发生癌变。

3．幽门螺杆菌与消化性溃疡
（1）幽门螺杆菌的发现是消化性溃疡在发病机理及病因学上的革命
消化性溃疡的发病机理非常复杂，通常认为溃疡的发生是因为损害因素与防卫因素之间的失衡，损害因素是包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌、非甾体类消炎药、酒精、吸烟、胆汁反流及炎性介质等；防御因素包括胃黏膜-黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。在攻击因子中胃酸起着主导作用。早在1910年Schwartz的名言“没有胃酸就没有溃疡”，所以胃酸一直在消化性溃疡病的发病机理中占据统治地位。自从1982年Warren和Marshall从慢性活动性胃炎病人的胃黏膜中分离出H.pylori之后，H.pylori在溃疡病发病机理中的作用对胃酸形成挑战，有些学者也提出“没有H.pylori就没有溃疡”；“没有H.pylori就没有溃疡复发”。随着人们对溃疡病发病机理的新认识，自然对溃疡病的治疗策略亦有新的变更, H.pylori的发现使消化性溃疡在发病学和治疗学上面临着一场革命。Schwartz的名言“没有胃酸就没有溃疡”至今沿用不衰，所以针对抑制胃酸分泌的药物始终是治疗溃疡病的主要手段, 但当今新观点还必须加上“没有H.pylori就没有溃疡和溃疡复发” 。关于H.pylori相关性溃疡如果不根除H.pylori则停用抑酸药后溃疡就会复发，必须根除H.pylori之后才能降低或预防溃疡复发这一事实已被大家普遍认可。消化性溃疡发病非常复杂，从整体上讲，大约有5-10％的消化性溃疡并没有合并H.pylori感染, 这些溃疡可能与长期服用阿司匹林/NSAIDs等药物而使胃黏膜屏障遭受破坏有关。所以当今溃疡病的治疗原则是在传统的抑酸治疗的同时, 必须根除H.pylori和保护胃黏膜。现在充分的理论依据证明了H.pylori的发现使溃疡病的发病机理和治疗策略发生了新的变更。

（2）幽门螺杆菌在消化性溃疡形成中的致病作用及其致病机理
1）幽门螺杆菌与消化性溃疡复发的关系：“愈合” 与“治愈” 是两个概念不相同的医学术语，在H.pylori未发现之前，消化性溃疡被认为是原因不明的复发性疾病, 通常认为消化性溃疡只能“愈合”, 而不能“治愈” ，应用抑酸药或者维持治疗都只是使溃疡暂时愈合，但一旦停止治疗则溃疡很快复发。因此以往的观点认为消化性溃疡是一个不可治愈的疾病。自从1982年发现H.pylori后，对于消化性溃疡的自然病程有了新的认识，国内外大量临床研究证实在根除H.pylori后可以降低或防止胃及十二指肠溃疡的复发。Mohamed[12]集成分析700例十二指肠溃疡患者的复发情况，H.pylori未根除患者1年内溃疡的复发率为80%，而H.pylori根除患者复发率仅为4%，胃溃疡亦是如此。我们过去的一组研究亦证实H.pylori根除者溃疡完全愈合，未根除者其愈合率61.9%。随访半年，H.pylori根除者半年内无复发，一年内复发率4%，H.pylori未根除者半年内复发率58%，一年内100%复发[13]。北京地区有一项对248例十二指肠溃疡患者作H.pylori根除治疗随访一年的多中心的临床研究，其研究结果表明，H.pylori根除组溃疡复发率仅2.3%，而在H.pylori未根除组，一年复发率58.9%[12]。20多年来对H.pylori相关性溃疡的治疗研究证实，消化性溃疡是一个可以治愈的疾病。

2）幽门螺杆菌在溃疡形成中的致病机理：幽门螺杆菌致胃十二指肠黏膜损伤的机理十分复杂，目前主要以下4种学说：
①“漏屋顶学说”：Goodwin[14]把发炎的胃黏膜比喻为漏雨的屋顶，无雨则暂时的干燥，意思是说无胃酸就无溃疡。在给予抗分泌药之后，胃酸抑制，溃疡愈合，但只能获得短期的疗效，因为终究没有把漏雨的屋顶修好，没有改变溃疡病的自然病程。消化性溃疡的自然病程中溃疡复发率>70％。如果针对与炎症及与溃疡有关的H.pylori治疗（根除H.pylori），则溃疡不易复发。所以只有通过黏膜修复即修好屋顶才能长期防雨，即达到溃疡病治愈的目的。
②“胃泌素相关学说”：Levi[15]提出H.pylori周围的氨云可使胃窦部pH值增高，胃窦部胃泌素反馈性释放增加，因而胃酸分泌增加，在十二指肠溃疡的形成中起重要作用。对于H.pylori相关性十二指肠溃疡，如果能够真正根除H.pylori，溃疡是不应该复发的，再感然的发生率很低，西方国家大约每年1％左右。
③胃上皮化生学说[16]： H.pylori通过定植于十二指肠内的胃化生上皮，引起粘摸损伤并导致十二指肠溃疡形成。H.pylori释放的毒素及其激发的免疫反应导致十二指肠炎症的产生。由于炎症黏膜对其他致溃疡因子的攻击耐受力下降，导致溃疡的发生，或者重度炎症本身导致溃疡产生。在十二指肠内，H.pylori仅在胃上皮化生部位附着定植，此为本学说的一个有力证据。
④介质冲洗学说：已经证实H.pylori感染导致多种炎性介质的释放，这些炎性介质在胃排空时冲至十二指肠而导致十二指肠黏膜损伤。加上H.pylori可以定植于有胃上皮化生的十二指肠黏膜，这就解释了H.pylori主要存在在胃窦但可以导致十二指肠溃疡的发生。

3）幽门螺杆菌与难治性溃疡的关系：应用H2RAs治疗，十二指肠溃疡治疗8周；胃溃疡治疗12周，若溃疡仍未愈合，一般认为属于顽固性溃疡。H.pylori感染与NSAIDs的应用可能为顽固性溃疡的重要潜在因素，大量吸烟、酗酒以及胃酸分泌量过多（如胃泌素瘤）等因素均可使溃疡延迟不愈。

持续的H.pylori感染是顽固性溃疡的一个重要因素，许多研究资料表明根除H.pylori可以加速顽固性溃疡的愈合和降低高复发率。我们曾发现6例经H2RAS持续治疗半年而溃疡未愈合的十二指肠溃疡病人，经检查全部合并H.pylori感染，但经抗H.pylori感染治疗之后，其中5例溃疡愈合，另外1例溃疡明显缩小[17]。所以对顽固性溃疡应仔细检查H.pylori，对于合并H.pylori感染的顽固性溃疡应进行H.pylori根除治疗。对于H.pylori阴性的顽固性溃疡则应针对其它影响溃疡愈合的因素进行处理。

4）幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡治疗新策略：现在有充分的理论依据证明了H.pylori的发现使得消化性溃疡的发病机理产生了重大变更, 所以随着消化性溃疡发病机理的改变, 其治疗策略亦发生了重大变更。当今消化性溃疡的治疗策略应该包括三个方面：①抑制胃酸；②根除H.pylori ；③保护胃黏膜。沿用这三条原则才能达到治愈溃疡的目的。

4．幽门螺杆菌与胃MALT淋巴瘤
早在1983年就有学者提出胃肠道淋巴组织学特点和临床生物学特点的建议，因为这个建议是针对胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤，而非结节样淋巴组织淋巴瘤而提出的[18]，这类淋巴瘤起源于结外边缘带，黏膜相关淋巴组织（如胃、唾液腺等），胃MALT淋巴瘤由于通过胃镜检查而易于取材，成为目前研究热点。

正常胃黏膜是缺少淋巴组织的，感染H.pylori之后，胃黏膜组织中有淋巴滤泡形成，进而MALT型淋巴样组织在胃内聚积[19, 20]，所以这种淋巴瘤是“获得性MALT”，本病无特异的临床症状，内镜下显示胃黏膜充血或糜烂，少见有肿瘤增生样改变。组织病理学特点为：结外淋巴瘤，由形态不同的小B细胞构成，包括边缘区（中心细胞样）细胞、单核细胞样细胞、小淋巴细胞和散在免疫母细胞以及中心母细胞样细胞。部分病例存在浆细胞样分化。肿瘤长生长在边缘区，围绕反应性B细胞滤泡，进一步扩展到滤泡内区域，肿瘤细胞浸润胃腺体的上皮为其病理特点，形成淋巴上皮病变[21]。
胃MALT淋巴瘤的治疗：早期根除H.pylori胃MALT淋巴瘤可以缩小或消失，Wotherspoon等[22]应用抗生素根除H.pylori后使胃MALT淋巴瘤消退，为胃MALT淋巴瘤的致病机理的探讨及治疗的研究提供了可靠的依据, 并不断地被许多学者的研究所证实[23]。胃MALT淋巴瘤的预后是比较好的，然而，对抗生素治疗的反应因MALT浸润黏膜的层次不同，其肿瘤消退率截然不同。对于浸入黏膜下层、肌层、浆膜层或远隔脏器转移者，对抗生素无反应，对存在t（11：18）易位的患者预后亦差。但从原则而言，凡是H.pylori阳性的MALT淋巴瘤一律应该做根除治疗。
H.pylori相关性疾病的治疗参照最新的国内外共识处理意見[25-26]，有关治疗的具体方案参照本书的有关章节，但具体治疗时则强调个体化治疗。

参考文献
1． 胡伏莲. 重视幽门螺杆菌与上胃肠道疾病关系的研究. 中华医学杂志, 1998，78（7）：483－484.
2． International agency for research on cancer. Schitosomes, live flukes and helicobacter pylori. IARC monographs on the evaluation on carcinogenic risks to humans. Vol61, Lyon: IARC, 1994.
3． 沈祖尧，梁伟强. 幽门螺杆菌与胃炎. 见胡伏莲，周殿元. 幽门螺杆菌感染的基础与临床. 北京：中国科学技术出版社，2002：147-152.
4． 中华医学会消化病学分会.中国慢性胃炎共识意見.（2012年，上海）.中华消化杂志2013，33（1）：16
5． Crowe SE. Helicobacter infection, chronic inflammation and the development of malignancy. Curr Opin Gastroenterol, 2005, 21: 32-38.
6． Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res, 1988, 48: 3554-3560.
7． 郭飞，胡伏莲，贾博琦。幽门螺杆菌感染者胃黏膜癌前病变与c-met原癌基因蛋白表达的关系. 中华医学杂志, 1998, 78：488-9.
8． 郭飞, 胡伏莲, 贾博琦. 幽门螺杆菌毒素对胃黏膜细胞的c-met、c-myc基因表达的影响. 中华消化杂志，1999；19：137-138.
9． Parsonnet J. Helicobacter pylori and gastric ulcer. Gastroenterol Clin North Am，1993, 22：89-92.
10． Honda S，Fujioka T，Tokieda M，Satoh R， etal. Development of helicobacter pylori –in duodenal ulcer and gastric cancer in Mongolian gerbils. Cancer Res 1998, 58: 4255-4259.
11． Honghton J. Gastric Cancer originating from bone marrow derived cells. Science, 2004, 306: 1568-1571.
12． Mohammed AH, Wilkinson J, Hunt RH. Duodenal ulcer recurrence after helicobacter pylori (H.pylori) eradication: a meta-analysis. Gastroenterology, 1994, 106: A142.
13． 胡伏莲, 黄志烈, 王菊梅, 等. 幽门螺杆菌的根除及其在十二指肠溃疡愈合和复发中的作用. 中华消化杂志, 1996, 16(2): 106-107.
14． Goodwin CS. Duodenal ulcer, Campylobacter pylori, and the “leaking roof” concept. Lancet, 1988, 2: 1467-1469.
15． Levis S, Beardshall K, Haddad G, et al. Campylobacter pylori and duodenal ulcers: the gastrin link. Lancet, 1989, 1: 1167-1168.
16． Peura DA. Ulcerogenesis: intergrating the role of Helicobacter pylori and acid secretion in duodenal ulcer. AM J Gastroenterol. 1997; 92(4 Suppl): 85.
17． 胡伏莲, 贾博琦, 谢鹏雁, 等. 用抗生素治疗合并幽门弯曲菌感染的难治性十二指肠溃疡病. 中华内科杂志, 1988, 27(4): 205-207.
18． Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer, 1983, 52: 1410-1416.
19． Genta RM, Hamner HW, Graham DY. Gastric lymphoid ollicles in Helicobacter pylori infection: frequency, distribution and response to triple therapy. Hum Pathol, 1993, 24: 577-583.
20． Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG.. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet, 1991, 338: 1175-1176.
21． Isaacson PG, Spencer J. Malignant lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue. Histopathology, 1987, 11: 445-462.
22． S. Nakamura HKM. Lymphoma of stomach. WHO Classification of Tumors of the Digestive system, 2010, 86
23． Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, Pan LX, Moschini A, de Boni M, Isaacson PG.. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue after eradication of Helicobacter pylori, Lancet, 1993, 342: 575-577.
24． Fischbach W, Goebeler-Kolve ME, Dragnosics B, etal. Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series. Gut, 2004, 53: 34-37.
25． 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/幽门螺杆科研协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.中华消化杂志2012,32（10）655-661.
26． Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut, 2012, 61:646-664.

（一）中国2003年桐城会议的共识意见
流行病学调查证实H.pylori在有些国家或地区的人群中, 感染率仍很高。胃是H.PYLORI在人体内定植的主要部位，我国不同地区、不同民族胃内H.PYLORI检出率在30%～80%之间, 有很大差别。

H.pylori是慢性胃炎和消化性溃疡的重要致病因子。H.pylori与胃癌的发生有关：①H.pylori可增加胃癌发生的危险性；② H.pylori根除后可阻断或延缓萎缩性胃炎和肠化生的进一步发展，但是否能使两种病变逆转尚需进一步研究。③H.pylori根除后可降低早期胃癌术后的复发率。④在亚太地区如日本、韩国和中国，绝大多数H.pylori菌株均为cagA阳性菌株, 其在消化性溃疡、胃癌和慢性胃炎中阳性率无显著差异，这与西方国家所见的不同。单一cagA毒力基因与胃癌发生缺乏相关性；目前尚未发现明确与胃癌发生相关的H.pylori毒力基因。⑤ 胃癌的发生是一个多步骤过程，从慢性胃炎经过萎缩、肠化生和不典型增生，最后到胃癌。胃癌的发生是H.pylori感染、宿主因素和环境因素共同作用的结果。宿主因素研究中发现，宿主白介素-1等基因多态性和H.pylori感染后的胃酸状态与胃癌发生危险性相关。

H.pylori是胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤重要的致病因素，表现在H.pylori感染是MALT淋巴瘤产生的原因，胃MALT淋巴瘤在H.pylori高发区常见、多发。根除H.PYLORI可以治愈早期的胃MALT淋巴瘤，染色体的分析提示胃MALT淋巴瘤的发生可能有遗传背景。

H.pylori与NSAID是消化性溃疡发生的两个重要独立危险因素，单纯根除H.pylori本身不足以预防NSAID溃疡，初次使用NSAID前根除H.pylori可降低NSAID溃疡的发生率，使用NSAID过程中根除H.pylori不能加速NSAID溃疡的愈合。

H.pylori与GERD的关系仍未有肯定的结论。对常规治疗疗效不好者可考虑根除H.pylori治疗。根除H.pylori与多数GERD发生无关，一般不加重已存在的GERD。研究表明，胃窦为主的H.pylori相关性胃炎病人胃酸分泌增加或无变化，但胃体为主的H.pylori相关性胃炎胃酸分泌减少。根除H.pylori后胃酸可恢复正常，胃黏膜炎症消退。胃体为主的H.PYLORI相关性胃炎根除H.pylori治疗后, 发生GERD的危险性有可能会增加，但该型胃炎所占比例很小。H.pylori阳性的GERD病人长期服用PPI可能会诱发或加重胃体胃黏膜萎缩，从而可能增加胃癌发生的危险性。因而对GERD患者可予根除H.pylori治疗。

H.pylori感染和FD的关系仍未明确。有活动性H.pylori感染的FD病人胃黏膜组织学检查几乎均有不同程度的慢性活动性胃炎，根除H.pylori可使绝大多数病人胃粘膜炎症消退，并降低胃癌前期病变发展成胃癌的危险性。但仅能使少部分病人的消化不良症状得到缓解。个别报道显示，胃粘膜炎症程度重或溃疡型FD根除H.pylori后症状缓解率较高。根除H.pylori的效益与费用相比显然利大于弊。

（二）欧洲2000年Maastricht-II共识意见
1．H.pylori和功能性消化不良：根除H.pylori在功能性（非溃疡性）消化不良病人中是一种建议性的选择，这是一个有争议的指征。有证据显示，即使将阴性结果也包括在内，干预治疗可使小部分病人症状长期改善。最近一项荟萃分析结果评估了到目前为止所有可获得的功能性消化不良相关随机对照试验，以治疗后仍有消化不良症状，相对危险性减少作为结果的研究，H.pylori根除与安慰剂治疗相比，12个月中相对危险性减少为9%；经济学分析模式提示，存在费用-效益优势，差异有非常显著性。此种小于或等于10%的有效率与任何其他可获得的治疗消化不良方法（包括抗酸分泌等）的疗效相同。此外，根除H.pylori是一次性治疗，也去除了随后发生消化性溃疡、萎缩性胃炎和胃癌的危险因子。

2．H.pylori和GERD：H.pylori不会使原先存在的GERD恶化，而且在大多数病例中，根除H.pylori与GERD发生无关，虽然原先以胃体胃炎为主者可能会有危险。然而，即使在原先以胃体胃炎为主的情况下，如胃溃疡，H.pylori根除后发生烧心的危险性并不增加。这些陈述很重要，因为到目前为止这一问题仍有混淆，根除H.pylori可能引起或使GERD恶化的担忧限制了一些病人中根除H.pylori治疗。

对于长期需要酸抑制治疗的GERD病人，应进行H.pylori检测和根除治疗。有证据显示长期深度的抑酸治疗可加速H.pylori诱导胃体萎缩性胃炎的进展，但并不是所有研究结果都一致。加速萎缩性变化的机制可能包括其他细菌的过渡生长、反应性氧代谢产物清除物的减少和亚硝胺的形成。

3．H.pylori和NSAIDs：H.pylori和NSAIDs/阿司匹林之间的关系在消化性溃疡发生上的作用是复杂的。H.pylori和NSAIDs/阿司匹林对消化性溃疡和消化性溃疡出血是独立的危险因子，NSAIDs应与阿司匹林分开考虑。

对服用NSAIDs者根除H.pylori所得到的结果存在矛盾，一个可能的解释是研究方案不同。服用NSAIDs前根除H.pylori可减少消化性溃疡及其伴随并发症的发生率。然而，根除H.pylori对继续服用NSAIDs者并不增强抗酸分泌治疗对胃溃疡或十二指肠溃疡的愈合。如果计划进行NSAIDs治疗，建议根除H.pylori，以便在随后发生消化性溃疡和消化不良症状时可排除H.pylori这一易产生混淆的病因。

对有消化性溃疡病史且一直服用小剂量阿司匹林的病人，建议检测H.pylori并进行根除治疗。在服用NSAIDs的高危者中，单独根除H.pylori不足以预防溃疡复发出血，需要长期的PPI治疗。

（三）欧洲2012年Maastricht-IV共识意见
1. H.pylori与功能性消化不良及胃酸
根除H.pylori可使 1/12 H.pylori阳性功能性消化不良患者有长期的症状缓解，这一疗效优于其他任何治疗。

H.pylori可以增加或降低胃酸分泌，这取决于胃内炎症的分布，而成功根除H.pylori后，胃酸分泌可以增加、降低或者没有变化。胃炎的类型以及酸分泌的相关异常决定了疾病的结局。治疗H.pylori感染可以缓解胃炎和完全或至少部分校正高酸或低酸状态，但在根除H.pylori治疗后酸分泌的变化并没有被证明的临床意义。

2. H.pylori与胃食管反流病
平均而言，H.pylori的状态对胃食管反流病（GERD）症状的严重性、症状复发和治疗效果无影响。根除H.pylori不会加重原本已存在的 GERD，不会影响GERD的治疗效果。流行病学研究表明，H.pylori感染率与 GERD 严重性和食道腺癌发病率呈负相关。

3. H.pylori与非甾体消炎药（NSAIDs）/阿司匹林
这次共识中增加了H.pylori与阿司匹林（包括低剂量阿司匹林）的相关内容。
H.pylori与服用非甾体类抗炎药（NSAIDs）和低剂量阿司匹林者发生胃十二指肠溃疡（无或有并发症）的风险增加相关。根除H.pylori可降低服用NSAIDs或低剂量阿司匹林者发生胃十二指肠溃疡（无或有并发症）的风险。

检测和根除治疗H.pylori在初次服用和已经接受长期NSAIDs的患者是不同的。在 NSAIDs治疗开始前根除H.pylori是明确有益的，有消化性溃疡病史者在初次服用NSAIDs前必须进行根除H.pylori治疗。但单独根除H.pylori不能降低已在接受长期NSAIDs 治疗患者的胃十二指肠溃疡发生率，这些患者除需要根除H.pylori外，还需要接受持续质子泵抑制剂（PPI）治疗。

有胃十二指肠溃疡病史的阿司匹林服用者，即便是低剂量阿司匹林，必须检测H.pylori，其接受成功的根除治疗后，即使无胃保护治疗，这些患者中消化性溃疡出血的长期发生率亦非常低。

4. H.pylori与质子泵抑制剂（PPI）
抑酸剂会影响胃炎的类型和分布，H.pylori阳性患者长期PPI治疗与发生胃体为主胃炎相关，这可加速特殊腺体的丢失，从而导致萎缩性胃炎。接受长期PPI治疗的患者根除H.pylori可愈合胃炎，预防萎缩性胃炎发生，但尚无证据表明，这可降低胃癌发生的风险。

5. H.pylori与肠化生
根除H.pylori有可能预防胃癌发生。越来越多的证据表明，H.pylori根除后，胃体功能改善，然而，这一相关性是否由于萎缩性胃炎逆转尚不明确。尚无证据表明，根除H.pylori能逆转肠化生。在慢性胃炎向胃癌进展的过程中可能存在所谓的“不可逆转点”，对于已经超过该点的患者，根除H.pylori虽然可能延缓肠化的进展，但并不能完全防止胃癌的发生。

6. H.pylori感染与胃癌
共识再次对H.pylori与胃癌的关系进行了强化，指出：H.pylori感染是胃癌最为重要的危险因素，已有强有力的证据证实根除H.pylori可降低胃癌发生风险，是降低胃癌发病率的最有前途的策略；在胃癌前状况发生前根除H.pylori治疗可更有效地降低胃癌发生风险；在某些胃癌高危地区，根除H.pylori预防胃癌的策略有费用-效益比优势；除了预防胃癌外，根除H.pylori还可获得其他临床和经济益处。

在下列情况下应考虑根除H.pylori以预防胃癌：①胃癌患者一级亲属；②胃肿瘤已行内镜下或手术胃次全切除治疗的患者；③有危险胃炎的患者：严重全胃炎、胃体为主胃炎或严重萎缩；④长期服用抑酸药超过一年者；⑤具有胃癌高危环境因素者（大量吸烟，长期接触粉尘、煤、石英、水泥，和/或在采石场工作）；⑥H.pylori阳性担心胃癌发生者。

7. H.pylori与胃肠外疾病
有证据表明，H.pylori与不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜（ITP）和维生素B12 缺乏的发病相关。对这些疾病，应该检测和根除H.pylori。近几年，有很多关于H.pylori与神经系统疾病的报道，涉及到偏头痛、脑血管病、帕金森病等，但现有证据尚未能明确H.pylori与其他胃肠外疾病(包括心血管系统和神经系统疾病)之间的因果关系。尚未能明确H.pylori对哮喘和过敏性疾病、肥胖及其相关疾病的发病起保护性作用，也不明确根除治疗是否可引起或加重这些疾病。但H.pylori阳性患者根除治疗可改善甲状腺素和左旋多巴的生物利用度。

（四）中国2012年井冈山共识意见
1. H.pylori 与消化不良
H.pylori 阳性慢性胃炎伴消化不良可等同于H.pylori 阳性的非溃疡性消化不良（non-ulcer dyspepsia, NUD）或功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)，这是因为H.pylori 感染者几乎均有慢性胃炎。NUD和FD在诊断标准上存在差异（症状、病程），但在临床实践中，常将NUD作为广义FD，未严格区分。根除H.pylori 可使1/12～1/5 H.pylori 阳性FD患者的症状得到长期缓解，这一疗效优于其他任何治疗。此外，根除H.pylori 还可预防消化性溃疡和胃癌。

2. H.pylori与胃黏膜萎缩
H.pylori 感染者中最终有<1%的人发生肠型胃癌，萎缩和肠化生是从非萎缩性胃炎向胃癌演变过程中重要的病变阶段，异型增生多伴有萎缩和/或肠化生。反复糜烂后可发生萎缩、肠化。尽管根除H.pylori 预防胃癌的最佳时机是萎缩、肠化生发生前，但在这一阶段根除H.pylori 仍可消除炎症反应，使萎缩发展减慢或停止，并有可能使部分萎缩得到逆转，但肠化生难以逆转。

3. H.pylori与胃癌
除少数（约1％~3％）遗传性弥漫性胃癌外，绝大多数胃癌的发生是H.pylori 感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果。胃癌患者一级亲属的遗传易感性较高，遗传易感性难以改变，但根除H.pylori可以消除胃癌发病的重要因素，从而提高预防效果。
早期胃癌手术或内镜下切除后5年乃至10年生存率均很高，因此仍存在再次发生胃癌的风险，根除H.pylori 可显著降低这一风险。高级别上皮内瘤变(异型增生)内镜下切除者根除H.pylori 预防胃癌也是有益的。

4. H.pylori与NSAID及阿司匹林
H.pylori 感染和服用NSAID包括阿司匹林是消化性溃疡发病的两个独立危险因素。H.pylori 感染与服用NSAID和/或低剂量阿司匹林者发生胃十二指肠溃疡的风险增加相关；在长期服用NSAID和/或低剂量阿司匹林前，根除H.pylori 可降低服用这些药物者发生胃十二指肠溃疡的风险。然而，仅根除H.pylori 不能降低已在接受长期NSAID治疗患者胃十二指肠溃疡的发生率，除根除H.pylori 外，还需要持续PPI维持。

参考文献
1. 胡伏莲. 对幽门螺杆菌若干问题的共识意见（2003 • 中国）. 中华医学杂志, 2004，84：522-523.
2. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al. The uropean Helicobacter pylori Study Group (EH.PYLORISG). Current concept in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2–2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16: 167–180.
3. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut, 2012, 61:646-664.
4. 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组. 刘文忠，谢勇，成虹，等.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华内科杂志, 2012, 51: 832-837.

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，下称H.pylori）感染与上胃肠道四种疾病密切相关：①慢性胃炎；②消化性溃疡；③MALT淋巴瘤；④胃癌。近年来发现它与许多胃肠道外疾病也有一定关系。H.pylori感染在冠心病、高血压、脑血管疾病、免疫性疾病、营养代谢性疾病和皮肤病等疾病的发病中可能起一定作用[1]。

H.pylori感染可以引起全身的免疫反应和慢性炎症反应，诱导大量的炎症介质、细胞因子和急性反应物释放，这些可能是它引起胃肠道外疾病的病理生理基础，这种联系可能是以炎性介质的激活或诱导自身免疫反应为特征的。

H.pylori仅定植于胃黏膜，对其他系统疾病的致病基于以下特点：H.pylori感染是一种慢性持续性感染；局部感染可能引起系统性反应；持续感染可诱导慢性炎症和免疫反应，导致原位和远处损伤。它还可引起自身免疫反应和营养物质的吸收及代谢障碍。H.pylori感染特别是毒力菌株感染可通过引起胃的局部炎症、释放内毒素入血、诱导炎性因子增多、增加氧自由基生成及与人体形成交叉免疫反应等途径参与致病。

（一）心脑血管疾病
1．冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病，CHD）：早在H.pylori被发现分离之前，就有学者认为冠心病可能与消化性溃疡病有一定联系。1974年Sternby对欧洲5个城市50,000名40-59岁之间的死者进行尸体解剖后，发现心脏冠状动脉左主干阻塞的患者中80%以上有胃或十二指肠溃疡病史。1994年Mendall首次报道H.pylori感染可能与冠心病的发生有关，认为H.pylori感染可导致血清C反应蛋白和纤维蛋白原水平缓慢增高，诱导粥样硬化斑块形成，因此儿童时期的H.pylori感染可能导致成年后的冠心病发生[2]。如果此假设成立，H.pylori在胃黏膜的定居可作为冠心病的独立危险因子；而由于该细菌可以被根除，使这一发现具有重要意义。

继Mendall的报道之后，又有多个关于H.pylori感染与冠心病关系的临床对照研究，结果很不一致。有研究支持Mendall的结论，同时研究发现血清H.pylori-CagA阳性者冠心病PTCA术后再狭窄发生率高。据此有学者提出这样的假说：H.pylori感染作为一种慢性持续性感染，可能通过长期低水平的炎性刺激促进粥样硬化斑块形成，或导致粥样硬化斑块的不稳定性。在众多研究中否定的结果也很多。有人提出H.pylori与冠心病的关系可能需要区分稳定性冠心病和急性冠脉综合征分别讨论，但目前研究显示两种情况下均无较为一致的结果[3,4]。

虽然有许多争议，目前大多数研究还是认为H.pylori感染很可能是缺血性心脏病的独立危险因子。其介导的系统性炎症可能通过C反应蛋白、细胞激酶、热休克蛋白60、菌体抗原的交叉免疫反应和较高的纤维蛋白原水平实现。H.pylori感染可导致血清HDL和apoA1水平降低，apoB水平增高，促进粥样斑块形成。H.pylori感染时氧自由基生成增加、抗氧化剂减少和炎性物质的增多、继发于H.pylori相关性慢性胃炎的维生素B12吸收障碍造成的高同型半胱氨酸血症亦有可能参与冠心病发生。热休克蛋白（hsp）继发于感染，人们观察到它亦在粥样硬化斑块中表达，提示H.pylori菌体的60kDa-hsp可能与人类内皮细胞hsp形成交叉免疫反应，通过原位免疫复合物的形成导致血管壁的损伤。虽然目前研究结果很不一致，但冠心病是世界范围内致死致残的主要疾病，如果确定H.pylori感染是其独立危险因子，由于感染的可治愈性，可以为冠心病的治疗带来有意义的帮助。这可能需要大规模的、统一诊断标准的、有对照的多中心前瞻性研究进一步证实。

2．其它心血管疾病：近来有报道H.pylori感染与房颤发生有关，但仅见少数报道。
3．脑血管疾病：与冠心病相类似的，中风的发生与脑动脉和锥基底动脉的粥样硬化及管腔狭窄有关。1995年Markus发现中风的发生与H.pylori感染有关。通过超声波检查，发现H.pylori感染者颈动脉狭窄程度较非感染者重。目前认为H.pylori可能单独或通过影响其危险因子的方式参与脑血管疾病的发生[5]。

4．偏头痛和原发雷诺现象：H.pylori的慢性持续性感染导致的炎性反应可能影响血管活性物质如细胞激酶、前列腺素、白细胞趋化因子、氧自由基、血小板激活因子、纤维蛋白原等的释放，对血管舒缩起一定调节作用。偏头痛及雷诺现象的发生可能与血管张力失调有关。有数个研究报道偏头痛及原发雷诺现象的患者H.pylori感染率特别是高毒力菌株感染率较高，成功根除后部分患者症状获得改善。但目前还缺乏大规模临床试验支持。

（二）血液系统疾病
1．缺铁性贫血：目前认为与H.pylori感染关系最为肯定的是缺铁性贫血。有作者对严重缺铁性贫血的儿童患者，单纯补充铁剂治疗效果欠佳。对其中经胃镜病理检查发现H.pylori感染者进行根除H.pylori治疗。H.pylori根除后患者的血红蛋白均有不同程度的提高，贫血症状有所改善。而对于部分感染H.pylori的严重贫血患者单纯进行H.pylori根除治疗而无需补充铁剂，其效果好于单纯补铁治疗。Annibale的统计表明大约18％的难治性贫血与H.pylori感染相关[6]。

H.pylori感染相关性胃炎导致缺铁性贫血的具体机制尚未完全阐明，可能与细菌定居于胃内导致胃内pH值变化影响铁的吸收、细菌生长利用血清铁和消耗血浆转铁蛋白有关，另外有研究认为可能与某些H.pylori菌株特异性表达铁抑制外膜蛋白有关。H.pylori生长繁殖必不可少的铁主要由乳铁蛋白提供。感染H.pylori时，机体其他部位的铁可能被转运至胃黏膜，因此铁被竞争性消耗而影响机体造血。H.pylori还可能通过影响胃液中维生素C的途径影响铁在肠道的吸收。同时H.pylori持续感染，产生炎症介质，形成慢性胃炎、溃疡，导致消化和吸收不良或慢性失血，最终导致缺铁性贫血。但是并非所有感染H.pylori的患者均存在缺铁性贫血，因此还应针对不同患者具体分析。

2．特发性血小板减少性紫癜（ITP）和过敏性紫癜：与H.pylori感染可能相关的胃肠外疾病中，目前争议较少的除了缺铁性贫血，就要算是ITP了。H.pylori感染可能通过抗原逆似作用导致自身免疫性疾病发生，有研究发现H.pylori活菌能促进血小板凝集。越来越多的临床报道感染H.pylori的ITP患者，在根除治疗后血小板水平恢复到正常，根除H.pylori能降低外周血血小板抗体浓度。虽然H.pylori感染导致ITP的机制还不清楚，而ITP患者对根除治疗的反应也不同，这是否由感染H.pylori菌株不同还是与ITP病因多样化所致也不是确定，但这并不影响多数学者对H.pylori感染与ITP关系的认识。与缺铁性贫血一样，最近的H.pylori感染共识已将ITP列为明确的根除指征[11]。过敏性紫癜的发病机理未明，有个案报道合并H.pylori感染的过敏性紫癜患者在根除H.pylori后症状消失，随访10月后又复发者，检测H.pylori再次阳性，成功根除后症状再次消失。当然目前二者之间的关系尚未明确，H.pylori在发病中的作用机制也未阐明，但上述疾病患者如合并H.pylori感染进行根除治疗，对部分患者可能有效。
3．白血病：白血病病因未明。早期病毒感染作为可能的病因已被反复提及。在目前尚不能肯定的病因中，有报道认为婴幼儿时期接触H.pylori可能导致儿童或成人阶段的白血病发生[7]。但目前尚无证据。

（三）呼吸系统疾病
1．慢性肺部疾病（COPD）：早在H.pylori被发现以前就有流行病学调查显示消化性溃疡患者COPD发病率较无溃疡者高2～3倍。1999年开始，有研究者通过调查发现，与无H.pylori感染的对照组相比，感染H.pylori者COPD的发生率明显增加。我国学者的研究也认为H.pylori感染极可能是导致COPD的独立危险因素[12]。但H.pylori感染与COPD之间的联系关系未明，可能是由于它们对一个共同的因素易感或两者之间存在因果关系。也可能H.pylori感染作为一个前炎性介质与其他特异性环境、遗传及未知因素共同激发慢性支气管炎的发生。H.pylori感染与慢性支气管炎之间有联系的证据是基于血清学对照实验基础上的，尚需进一步研究。

2．支气管扩张：有研究发现支气管扩张患者H.pylori感染率较高，但二者之间究竟是否存在因果关系目前尚缺乏临床资料证实[8]。

3．其他：有报道分别研究了H.pylori感染与肺结核、支气管哮喘和肺癌的关系，但目前没有一致意见及明确结论。

（四）其他消化系统疾病
1．肝脏疾病：原发胆汁性肝硬化以外分泌腺体慢性损伤为特征，患者常伴有干燥综合征。对肝脏活检标本进行PCR、原位杂交和DNA测序显示，与非胆汁性肝硬化和健康对照相比，原发硬化性胆管炎和胆汁性肝硬化患者H.pylori感染率较高。我国学者王江滨等在肝癌组织中也发现了H.pylori的DNA成分。推测除了交叉免疫的因素外，H.pylori毒力菌株感染还可以释放毒素入血，通过门脉系统进入肝血窦，导致肝细胞和小胆管的进行性破坏[9]。

H.pylori定居于胃黏膜，分解尿素产生氨，这是否会影响肝硬化患者的血氨水平，导致肝性脑病发生或加重呢？动物实验发现，在肝硬化鼠的胃内H.pylori活菌可影响血氨浓度，与对照组相比，感染H.pylori的肝硬化鼠血氨水平增高，生存率降低。但在对人类的研究中，H.pylori感染与否似乎对血氨和肝性脑病的发生没有影响。目前尚不能明确H.pylori感染是否与肝癌发生相关。

2．胰腺及胆系疾病：H.pylori感染可能通过其后的高胃泌素血症影响胰腺生理功能。最近有研究证实在慢性胰腺炎患者的胆汁和胆囊组织中有H.pylori的存在，推测H.pylori可能是10 %～30 %目前被归类为特发性胰腺炎的病因之一，但其与胰腺外分泌功能没有关系。有人发现胰腺癌患者H.pylori感染率较高，但二者之间是否存在联系还不清楚。关于H.pylori感染与胆石症的关系，目前国内国外有多个报道在患者胆汁中检测到H.pylori的抗原或菌体蛋白成分，认为H.pylori可能参与胆石的形成。

（五）自身免疫性疾病
1．干燥综合征（Sjögren’s Syndrome）：作为临床常见的与免疫功能紊乱有关的疾病，干燥综合征表现为外分泌腺体进行性的破坏，患者出现自发的眼干、口干等腺体分泌减少症状。与系统性红斑狼疮及类风湿关节炎等其它结缔组织病相比，干燥综合症的患者具有较高的H.pylori感染率及热休克蛋白60抗体水平。有学者推测，H.pylori感染后引发系统炎性反应，其中菌体热休克蛋白60可能与人类自身抗原发生交叉免疫反应，导致外分泌腺体中浆细胞和淋巴细胞浸润而被破坏。但根除治疗是否能改善症状尚不肯定[13]。

2．自身免疫性甲状腺炎与糖尿病：临床上也观察到自身免疫性甲状腺炎患者H.pylori血清学阳性率高于对照，并以毒力菌株为主，患者血清中抗微粒体抗体水平与抗H.pylori-IgG水平呈正相关。2型糖尿病患者血清H.pylori感染率高，H.pylori感染也可能与胰岛素抵抗相关，但二者之间关系的研究尚没有统一结论[14]。另外亦有报道H.pylori感染与膜性肾病及餐后低血糖等有关。

H.pylori相关的免疫性疾病致病机制尚不清楚，在有免疫性疾病倾向的个体中，H.pylori感染可能作为诱因或加重因素参与其中。交叉免疫反应的假说认为，细菌感染后由于菌体本身具有与人类多处上皮相同的抗原决定簇，诱导自身抗体产生，导致细胞损伤。但在H.pylori感染率较高的地区，其自身免疫性疾病的发生率并不随之增高；而在幼年时获得的感染，经过了数十年才参与致病，这些问题的解释有待更多的研究。

（六）皮肤病
1．慢性荨麻疹：H.pylori感染可能与多种皮肤病包括慢性荨麻疹、表皮瘙痒、多形性红斑等有关，H.pylori感染可能与慢性荨麻疹的严重程度呈正相关[15]，而难治性慢性荨麻疹的患者可能通过根除H.pylori获得症状缓解[16]。H.pylori慢性持续性感染可通过炎性介质的作用，导致皮肤血管的通透性增加，形成荨麻疹样皮疹。

2．食物过敏：有研究认为H.pylori定植可损伤胃黏膜屏障的保护作用，使人们对食物发生过敏的几率增加[10]。

3．酒糟鼻：有研究对290名皮肤科患者进行酒糟鼻诊断并进行H.pylori检测，结果发现酒糟鼻患者H.pylori感染率远高于非酒糟鼻患者。对感染的53名患者治疗后51人获得H.pylori根除，2-4周后51人症状消失，1人明显改善，1人无变化；而未感染者无自发症状减轻。血浆中IL-8和TNFα水平在治疗后有明显下降。根除治疗使酒糟鼻症状有了戏剧性的改善，另有许多的研究取得了类似的结果。

（七）其它与H.pylori感染有关的疾病
1．H.pylori的口腔定植与牙周疾病：目前多数研究认为，在自然环境中，人是唯一传染源，人－人间传播是H.pylori传播的重要途径，通过粪－口、口－口、胃－口途径传播的可能性大。已有报道从唾液、牙菌斑中检测到H.pylori，并在研究中发来源于唾液、牙菌斑的H.pylori与胃内H.pylori具有同源性，口腔可能同时存在多个H.pylori菌株而成为H.pylori的居留地和再感染源。菌斑中H.pylori的存在与牙周炎患者牙周袋的深度及炎症状况有关，存在炎症、中等深度的牙周袋处H.pylori检出率较高。目前认为可能与H.pylori感染相关的口腔疾病包括复发性口腔溃疡、牙周病、口腔异味、龋齿和扁平苔藓[17]。但由于现有方法检测牙菌斑中H.pylori的敏感度较低，因此对H.pylori感染与牙周疾病的关系尚未有统一意见。

2．儿童和胎儿的发育生长迟缓：通常情况下，H.pylori感染亦与社会经济地位和生活环境、拥挤状况有关，这些也可影响儿童发育。有研究报道在随访7岁儿童的4年时间里，感染H.pylori的儿童身高增长程度明显较少，在女孩中尤为明显。H.pylori感染亦与女孩初潮较晚有关。Yan等在对H.pylori与子宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation, IUGR）关系的调查中，发现吸烟（P=0.001）、母亲身高和H.pylori血清学阳性都是发生IUGR的独立危险因子，妊娠妇女感染H.pylori可能会影响子宫内胎儿发育，也可能与H.pylori长期慢性感染易导致先兆子痫有关[18]。

（八）H.pylori感染与胃肠外疾病的研究展望
目前不断有研究发现越来越多的胃肠外疾病与H.pylori感染有关，但由于采用的诊断和疗效判断标准不一致，部分研究缺乏相应的对照，对这些结果应持谨慎态度。H.pylori感染的普遍性提示即使在多种不同的疾病发生发展过程中H.pylori起了明确的重要影响，它也只是协同因素；可能H.pylori感染诱发或加重了系统性炎症或已有的疾病倾向，参与致病。

由于H.pylori感染的可治愈性，为某些与其相关的疾病如冠心病、ITP等的治疗提供了新的有效手段。但在得到肯定的结论前需要进一步的论证。首先，应进行更大规模的临床流行病学研究，剔除相关危险因素的影响，比如研究年轻的冠心病患者比年老患者更能体现H.pylori感染与冠状动脉血管病变的关系。在研究中应尽量采用统一的诊断标准或金标准，使结论更具一致性。第二，应致力于其致病机理的研究，明确细菌的直接作用、毒力菌株的毒素作用、感染引起的系统性炎症及抗原的相似性引起的自身免疫反应在疾病发生中的作用。如此多种疾病与H.pylori感染相关，可能存在相同的致病途径。致病机理的阐明有助于肯定H.pylori与胃肠外疾病的相关关系，并为治疗提供依据。第三，抗菌治疗的效果须经大规模有对照的前瞻性研究明确，对于疗效的判断需有客观的标准，并排除其它因素的影响。由于抗生素对H.pylori感染不具特异性，可能有感染因素参与的疾病比如酒糟鼻需设立普通抗菌治疗作对照。对治疗和对照组患者应进行较长期的随访以排除其它因素和自发痊愈的影响。

从来未曾有一种致病菌象H.pylori这样被发现与如此之多的疾病相关，而根除治疗的有效性更令人鼓舞。进一步的研究必将推动对H.pylori与胃肠外疾病致病机理和治疗方式的深刻理解。

参考文献
1. 胡伏莲，周殿元. 幽门螺杆菌感染的基础与临床（修订版）. 北京：中国科学技术出版社，2002：205-214.
2. Mendall MA, Goggin PM, Molineaux N, et al. Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease. Br Heart J, 1994, 71: 437-439.
3. Horne BD，Muhlestein JB，Strobel GG，et al. Greater pathogen burden but not elevated C-reactive protein increases the risk of clinical restenosis after percutaneous coronary intervention. Am Heart J, 2002 Sep, 144(3): 491-500.
4. Tsai CJ，Huang TY. Relation of Helicobacter pylori infection and angiographically demonstrated coronary artery disease. Dig Dis Sci, 2000, 45(6): 1227-1232.
5. Angelo Zullo, Cesare Hassan, Sergio Morini. Hepatic Encephalopathy and Helicobacter pylori. J Clin Gastroenterol, 2003, 37(2): 164–168.
6. Annibale B, Marignani M, Monarca B, et al. Reversal of iron deficiency anemia after eradication of Helicobacter pylori infection in patients with asymptomatic gastritis. Ann Intern Med, 1999,131 : 668－721.
7. Mel Greaves. Childhood leukemia. BMJ, 2002, 324: 283-287.
8. Tsang KWT, Lam SK, Lam WK, et al. High seroprevalence of Helicobacter pylori in active bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 158: 1047-1051.
9. Lohmen K, Shigematsu H, Miyamoto Y, et al. Atrophic corpus gastritis and Helicobacter pylori infection in primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci, 2002; 47(1): 162-169.
10. Akiko Shiotani, Kazuhisa Okada, Kimihiko Yanaoka, et al. Beneficial effect of Helicobacter pylori eradication in dermatologic diseases. Helicobacter, 2001, 6: 60-65.
10.11. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut, 2012, 61: 646-664.
11.12. 王静，王江滨，李立. 慢性阻塞性肺病患者幽门螺杆菌感染状况及其致病危险性分析.中国老年病学杂志，2010（05）：607-608.
12.13. Hasni S, Ippolito A, Illei GG. Helicobacter pylori and autoimmune diseases. Oral Dis, 2011, 17(7): 621-627.
13.14. Eshraghian A, Eshraghian H, Ranjbar Omrani G. Insulin resistance and metabolic syndrome: is Helicobacter pylori criminal? Minerva Gastroenterol Dietol, 2011, 57(4): 379-385.
14.15. Abdou AG, Elshayeb EI, Farag AG, et al. Helicobacter pylori infection in patients with chronic urticaria: correlation with pathologic findings in gastric biopsies. Int J Dermatol, 2009, 48(5): 464-469.
15.16. Magen E, Mishal J. Possible benefit from treatment of Helicobacter pylori in antihistamine-resistant chronic urticaria. Clin Exp Dermatol, 2013, 38(1): 7-12.
16.17. 金早蓉，宋斌，张国志，等. 幽门螺杆菌与口腔疾病研究新进展. 中国热带医学, 2010, 10(8)：1024-1026.
17.18. Cardaropoli S, Rolfo A, Piazzese A,et al. Helicobacter pylori's virulence and infection persistence define pre-eclampsia complicated by fetal growth retardation. World J Gastroenterol, 201, 17(47): 5156-5165.