再议肿瘤本质

中国工程院院士  樊代明

 

我曾为《医学争鸣》第二卷第5期写过一篇文章，题目是《浅议肿瘤本质》，一个多月过去了，收到一些反应，有赞成的、有反对的、有半赞成半反对的。有的异议源于文字表达不太清楚。所以我想再说说，再次表达我的看法，题目就叫做《再议肿瘤本质》。

 

一、肿瘤危害  一个不得不面对的问题

连普通人都知道，一个不容世人忽视的问题已无声无息地摆在了人类面前，那就是恶性肿瘤的发生人数在逐年增多，越来越多。据2010年中国疾病死亡构成比统计，恶性肿瘤占达22.32％，即每死亡5个病人中，就有一个以上死于肿瘤。从全国第三次人口死因调查中得知，恶性肿瘤发生率从1974年的74.2/10万，到1992年的108.2/10万，再到2004年的135.8/10万，即30年内翻了一番。同样，一个不容常人轻视的问题有根有据地呈现在医生面前，那就是恶性肿瘤的治疗难度在逐例增加，越治越难。人们似乎认为心、脑、呼吸系统疾病或者外伤更加威胁生命，这好像已成常识。其实这些病症各自的发病率和死亡率均居肿瘤之后。而且与肿瘤相比，后者病因清楚、预防有方、诊断有法、治疗有效。相反，恶性肿瘤却是病因不清、预警不了、早诊不出、治疗不好。肿瘤成此现状，有人谓其原因是人类寿命越来越长，环境污染越来越重，检查方法越来越全，治疗手段越来越精，统计结果越来越细造成的。这样的认为不无道理，但只是表象，绝非本质。在肿瘤这个问题上，近百年来世界范围内都在努力，钱没少花、劲没少使、事没少做、书没少写、报没少登。可一个不容乐观的事实也有根有据地摆在大众面前，那就是根据美国的调查，在过去30年中，心脑血管疾病死亡率在逐年下降，反之，恶性肿瘤的死亡率却依然不降，全球的病死率甚至在逐年增高。

 

二、肿瘤研究  一个要不要反思的问题

过去的一百年，人类对肿瘤的研究可谓如火如荼、此起彼伏、风起云涌。总结起来，其明显的特征是一个从宏观到微观的漫长过程。从开始的整体观察，到器官认识，到组织分析，到细胞研究，一直到分子探索，每一个阶段都有众多堪称里程碑式的发现，每到一个里程碑就认为离肿瘤的本质更进了一点。这种从粗到细的探索，人们一直没有停止过，穷尽过，似乎依此穷追猛进，可以发现肿瘤的真谛。诚然，这样探索的结果，确实取得了不少成绩，在个别罕见肿瘤也有明显进展。但一个不可否认的事实有根有据的摆在世人面前，那就是耗费了上千亿美元，发现了上万个分子，召开了数十万次会议，发表了数百万篇论文，但每年仍有近千万病人因此而死去。我们似乎关注度越高，做的工作越多，离真正应用确似更远，离真理也就越似更远，一方面初入本行者似觉前途无量，另一方面已成权威者似乎无从下手，束手无策。

 

三、肿瘤标志  一个可不可寻找的问题

在分子探索的研究中，我们的研究对象从DNA到RNA到蛋白质以及调控这些分子的分子；我们的研究方法有基因组学、蛋白质组学，代谢组学，转录组学……；我们的认识角度从信号转导，到分子的磷酸化、糖基化、泛素化、甲基化、乙酰化。然后再把这些不同研究对象，不同研究方法，在不同通路发现的不同分子，用到临床、用到现场，其实这些都是为了一个目的，无论是明摆的，还是潜在的，都是想找到一个肿瘤标志，一个能代表肿瘤或某一肿瘤并能用其作为预警、早诊或治疗靶标的理想标志物。大家筛来筛去，每一个小组不遗余力，每一次黑夜中的亮点，抓到每一个蛛丝马迹都如获至宝。最终结果如何呢？一直到上世纪60年代初才在结肠癌发现了CEA；在肝癌发现了AFP；到80年代又在胰腺癌又发现了CA19-9；在卵巢癌发现了CA125；在前列腺癌发现了PSA；除此之外再没有发现与这些可以媲美的标志物。但是经过广泛的临床应用后，一个不容争议的事实有根有据地摆在了我们面前，那就是这些标志物的特异性及阳性率都存在很大问题，即便是对相应的癌症阳性率也很低，特异性也不高，即阳性者不一定是癌，因为多数标志物是细胞增生或增生细胞的产物，其在正常生理状态也可以阳性，甚至数值很高。比如CEA在孕妇，在抽烟人群都会很高，在很多非癌的病理状态就会更高比如CA19-9在肝硬化病人血清中就很高。但阴性者却是癌，多数肿瘤标志物在病人血清中的阳性率一般30-40％，多不超过60％，即便是在晚期病例也不高，在肿瘤组织中，很多病例根本就没有一个癌细胞含有标志物。说明这些标志物并不能成为该种肿瘤的标志，不是其本质。阳性率不高，其结果是癌查不出来，害死人；特异性不好，其结果查出来的不是癌，吓死人。

 

四、分子事件  一个该不该认同的问题

既然花了那么多力气，费了那么多钱财，下了那么大功夫，我们在寻找理想标志物方面没有成功，是我们的工作量不够大，我们的方法学不够好，还是我们设计的研究路线不够正确呢？目前看来都不是，客观事实越来越明了，恶性肿瘤在其不断发展过程中，可能就没有一以贯之，自始至终都存在的标志物。最为明显的证据是，一种标志物在不同病人的同一类肿瘤，在同一肿瘤的不同细胞群体，在同一群体生长的不同时段，其表达显著不同，可以从高度表达到完全缺失，迥然各异。这种现象，我们称之为肿瘤抗原表达的异质性。

其实，癌细胞溯其根源，都是来源于胚胎时期的一个共同细胞，即父母的受精卵。每一个癌细胞内的所有遗传信息应该是一样的，只是在发育过程中，在癌变过程中，根据人体的总体需要，根据局部组织的整体需要有的基因关闭了，有的基因开放了。这种时序的变化，在不同的细胞并不完全同步，而且不同细胞由于调节机制有不同，促进细胞增殖的信号通路所涉及的分子可能相同，但很可能不同。这种不同步构成的标志物表达的异质性使得我们在一个阶段难以找到一个恒定，能包罗万象的标志物。因为不同细胞群体在不同生长阶段有自己的标志，有自己的通路，肿瘤发生发展过程为何呈现出一个多基因调控，多分子表达的表象，就是因为通路不通，可以启动另一条通路最终启动成癌变这个复杂的过程。这个过程实质上涉及到很多分子，是一个多分子协同作用构成的事件。这个过程本身是一个规律，只有把涉及这个规律中多条通路中的最主要通路，多个分子中最关键的分子搞清楚了，我们才有可能真正找到能代表或能包括整个癌变的分子群，从这个分子群中找出几个最重要的符合标志物临床使用特征的分子作为标志物使用，才能覆盖不同病人同一种肿瘤、不同细胞群体以及不同细胞生长时段，才能克服异质性及其引发的检测阳性率低和特异性不高的难题。据此，我要提出一个概念，即癌变相关的关键分子事件（Carcinogenesis Associated Key Molecular Events CAKMEs）。这里所提到的分子是与癌变过程相关的关键分子，不单指一个分子，而是多个分子的相同作用，有的为因、有的为果、有的在前、有的在后、有的为主、有的为次且相互转换，最终共同促发了一个事件，这个事件的结果就是局部癌症的发生。

 

五、整体调控  一个应不应探索的问题

前面谈到了局部组织的CAKMEs, CAKMEs肯定在局部发癌中起了非常重要的作用。但是，有了CAKMEs就一定会发生癌症吗？不是的，人体是一个有机的全身相互调控的整体，同样是“癌症病人”，有人把它看成“人长了癌”，这种思维方式聚焦的是癌本身，看重的是局部，但也有人把“癌症病人”看成是“长了癌的人”，这种思维看重的是病人的整体，因为不同的病人长了同样的癌结局是不一样的，有的癌切了人却死了，有的癌留下来了，人却活着。胃肠道的癌前病变，比如慢性溃疡、Barret食管、息肉等，一段时间后有的变成了癌，有的保持不变直至终身，还有的甚至消失了。这里除了CAKMEs不同外，更主要的是整体的调控因素，调控机制或调控力度不同。其中调控因素包括全身的神经体液调控、免疫系统调控、慢性炎症的影响、胃肠道微生物的分布等，这就是我对肿瘤发生机制的新思考，针对这种新思考，我们对肿瘤的研究应该有新设想，走老路可能是没有出路的。

 

 

浅议肿瘤本质

中国工程院院士   樊代明

 

人类恶性肿瘤，由于其泛发性，各年龄组全覆盖，耗资巨大、难治性甚至不治性已成为百年来攻而不克的世界难题。近一百年来，人类一直没有停止过对肿瘤的研究。其中最突出的有四部分人做了三部分工作。一部分人刨根究底探寻肿瘤的真正病因或发生机制；一部分人想方设法思寻肿瘤的预警或早诊技术；一部分人不遗余力找寻肿瘤的根治方法；还有一部分人甚至样样都干，挖空心思、穷其所资、穷其所力、穷其所有，企置肿瘤于死地而后快。这场百年不停且越发起劲，可歌可泣的抗癌大战，可以说是自人类发展以来最为长久、最为投入、最为广泛、最为壮烈的一场全民战争。然而，结果如何呢？据统计，世界恶性肿瘤的发病率和死亡率不但没有明显下降，有好几个肿瘤反而出现明显上升。

回顾一百年，肿瘤研究的主要目的，其实大家异曲同工，都是集中在寻找患癌的证据或称肿瘤标志物上。由于工作目的不同，追求的层次也不一样。比如，临床医生在病人人体中找肿块；病理医生在组织中找癌细胞；检验医生在体液中找肿瘤分子；分子生物学工作者在肿瘤细胞中找癌基因。虽然所从的角度不同，所从的层次不同，但各自的根本目的都一样，都想找到肿瘤的证据或称标志物，以阐明或证明肿瘤的真谛或本质。

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诺贝尔奖后的遗憾

――pH与HP的故事

樊代明     中国工程院院士

 

2005年的医学生理学诺贝尔奖颁给了Marshall和Warren，这着实使我为中国学者失落和遗憾了几天。这么多年来发了这么多诺奖，这一年的内容离我们消化内科最近。细想起来诺奖并不那么高不可攀，遗憾的是中国学者没有抓住这个机会，与诺奖擦肩而过。

 

1975年，我在第三军医大学上本科，课堂上听老师批评说：“居然有人用庆大霉素等抗菌素治疗溃疡病，真是天方夜谭，岂有此理”。这是因为用抗菌素治疗溃疡违背了当时学术界公认的“无酸无溃疡”的经典理论。那时多数人认为，溃疡病的发病只是因为低pH值的酸性胃液腐蚀了胃或十二指肠黏膜所致，且用不同的抗酸药治疗有效。从那时起，为了抑酸，一代又一代的抗酸剂不断问市，从H₂受体拮抗剂到质子泵抑制剂，这些“灵丹妙药”确使溃疡的愈合率及速度大为提高。但遗憾的是总有一部分难治性溃疡经久不愈或屡愈屡发，甚至导致严重的并发症。这就使人们一直在想可能还有别的因素涉及到溃疡的发病。

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