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胡伏莲
消化内科教授
北京大学第一医院消化专家

幽门螺杆菌感染治疗现状与展望

胡伏莲   北京大学第一医院

HP发现至今30年,30年来人们从对HP的逐惭认识中已感悟出了一个十分重要的理念:HP感染是一个关系到公众健康的大问题,因为HP是一种细菌,感染了世界半数以上人口;世界上没有一种细菌会像HP一样诱发如此多的临床疾病;我国是世界人口最多的国家,世界上没有一个国家像中国一样HP感染人数之多。HP感染不仅与已被确认的上胃肠道疾病:慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关性淋巴样组织恶性淋巴瘤密切相关,而且还涉及到许多胃肠道外多系统多学科疾病,我国属于HP高感染率国家,所以HP感染的治疗一直是胃肠病工作者最关注和最热门的研究课题。

 

一、HP感染治疗现状

1. HP对抗生素耐药是HP根除失败的主要原因

HP根除失败的原因主要是由于HP对常用的抗生素耐药。中华医学会消化病学分会HP学组的一项涉及全国16个省市,20多个中心的大规模HP耐药(包括对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林耐药)的耐药流行病学调查,其研究显示[1]:HP对抗生素的耐药率为:甲硝唑50%~100%(平均73.3%),克拉霉素0~40%(平均23.9%),阿莫西林0~2.7%, 其耐药率存在明显的地区差异,提示HP耐药受地区和环境因素的影响。

一项连续10年对常用抗生素的耐药研究显示:甲硝唑和克拉霉素耐药都呈逐渐上升的趋势[2]

为了评估抗菌素治疗效果,并客观比较不同治疗方案的差异,Graham[3]提出了一个评分系统,该系统分A、B、C、D、F五个级别:A级(excellent)是ITT>95%;B级(good)是ITT 90-94%;C级(Acceptable)是ITT 85-89%;D级(Poor)是ITT 81-84% ;F级(unacceptable )是ITT<80% 。目前PPI加两种抗生素的三联疗法是全球推荐的HP根除治疗一线方案,多数研究结果仅接近Maastricht -3共识意见所提出的标准(>或=80%),甚至低于这个标准,按照Graham的评分标准相差甚远。最近的一项从1998-2010年的关于HP治疗的含有113项的大宗meta分析显示[ 4 ]:三联疗法的HP根除率在80%左右,但各地差异很大,由于三联疗法的HP根除率显示明显的地区差异,按照meta分析的数据及作者的观点目前仍不同意丢弃三联疗法。

含左氧沙星的三联疗法我国多中心、大样本的研究显示[ 5 ]:含左氧沙星三联方案初治7天的PP分析根除率(83.0%)高于标准三联(PPI+阿莫西球+克拉霉素)的根除率(78.2%),但无统计学差异。

由于四联疗法的HP根除率明显高于三联疗法[ 6-7],所以作为一线治疔失败后补救治疗的四联疗法,已被作为一线方案,一个单中心研究显示含铋的四联疗法2周HP根除率己达90%(ITT)[ 8]

MaastrichtIV[ 9]推荐的序贯疗法和伴同疗法,我国大样本多中心研究的经典序贯疗法的HP根除率与对照组三联疗法比较并不显示其优势  [ 10],至于伴同疗法由于同时应用三种抗生素,考虑其副作用国内尚未采用

 

2. HP感染治疗中存在的问题

HP根除失败的主要原因是HP对常用抗生素耐药。目前具有治疗有效而副反应又小的可供选择的抗生素很少,呋喃唑酮和四环素耐药率虽低,但获得困难,而且有一定副反应。阿莫西林耐药率低,但过敏者不能用。其它的原因还包括治疗不规范,没有依照当地HP对抗生素的耐药状况来选择抗生素或者没有结合病人具体情况强调个体化治疗等原因。这些问题不仅导致HP治疗反复失败,同时也导致越来越多的继发耐药。

二、如何提高HP根除率--欧州共识意见

 欧洲螺杆菌研究小组(EHSG)于2010年在佛罗伦萨召开了第4次Maastricht共识会议,对HP感染处理指南进行了更新,来自24个国家的44位专家参加了这次共识会议。Maastricht IV 共识报告[ 9]:内容包括HP治疗适应证、诊断方法和治疗方案以及胃癌的预防策略,新共识的推出为HP感染的临床处理提供了较好的指导。

 

关于HP感染的治疗

欧州共识共推荐五种方案:即标准三联方案、含铋四联方案、序贯疗法、伴同疗法及含左氧沙星的三联疗法。

欧州共识意见对于HP感染治疗方案推荐,首先根据克拉霉素耐药的地区差异而推荐了不同方案,同时推荐了对青霉素过敏者的治疗方案。

1, 在克拉霉素低耐药率地区:推荐含克拉霉素的方案作为一线经验治疗,而含铋剂的四联疗法也是一种替代方案;如果一线方案失败可使用含铋剂四联疗法或含左氧氟沙星的三联疗法作为二线方案,但应考虑到左氧氟沙星耐药率上升的问题, 二线方案治疗失败后,应尽可能根据药敏试验指导治疗。

2,在克拉霉素高耐药率地区:当该地区克拉霉素耐药率大于15-20%时,不预先进行药敏试验就应该放弃含PPI -克拉霉素的三联疗法,推荐含铋剂的四联疗法作为一线治疗方案,如无铋剂,可考虑序贯疗法或伴同疗法(PPI加3种抗生素);推荐含左氧氟沙星的三联疗法可作为二线方案,但应考虑到左氧氟沙星耐药率上升的问题;二线方案治疗失败后,应尽可能根据药敏试验指导治疗。

3, 应用高剂量(1日2次)PPI可增加三联疗法的疗效;将含PPI、克拉霉素三联疗法的疗程从7天延长至10-14天可将HP根除率提高5%;某些益生菌和益生元作为辅助治疗在减少副作用方面显示有益。

4,对青霉素过敏患者,在克拉霉素低耐药地区,可用PPI-克拉霉素-甲硝唑作为一线方案;在克拉霉素高耐药地区,优先选用含铋剂的四联疗法。作为补救方案,在氟喹诺酮低耐药地区,含左氧氟沙星的方案(合用PPI和克拉霉素)可作为二线方案。

我国于今年四月在井岗山召开了第四次HP感染处理共识会,新的共识即将出台。

 

三、HP感染治疗展望---HP感染治疗新思路

什么是最好的HP药物,什么是最好的治疗方案,除抗生素之外,是否还存在抗生素以外的其他药物可以抑制HP,这些都是近年来学者们提出的议题。

在HP对常用抗生素耐药的情况下,如何提高HP根除率我们还迫切需要拓展HP治疗的新路径、新方法,比如中医中药、益生菌在HP治疗中的地位和作用,口腔HP对HP治疗的影响等等。2011年8月在北京召开的第六届全国HP感染与消化疾病诊治临床论坛”中曾将上述问题安排了一次HP治疗新路径”专题讨论,这一专题受到700余名与会者的极大关注。HP治疗新路径”[ 11]是我们今后HP治疗的研究方向。

 

1. 中医中药在HP根除治疗方面的地位与作用

中医药是根除HP的一种新选择,国内中医药治疗HP已有许多基础和临床研究。中药的体外抑菌试验证实:某些中药单体,黄连、黄芩、黄柏、大黄等都具有较好的抗菌活性。在临床研究方面已有多项研究证实在三联或四联疗法基础上加用中药可以明显提高HP根除率。国内几项大的全国多中心研究显示三联疗法联合温/养胃舒能够提高HP根除率[12-13]。最近有一项“荆花胃康联合三联疗法治疗HP的多中心临床研究”研究表明[14]:荆花胃康联合三联疗法无论治疗HP相关性胃炎或十二指肠溃疡,其HP根除率均明显高于标准三联疗法,与含铋标准四联疗法相比,在非溃疡性消化不良病人,含荆花胃康的四联疗法与含铋剂的标准四联法可以媲美;且对症状的缓解优于三联和含铋四联疗法。

 

2.以菌制菌——益生菌对HP抑菌作用

随着微生态制剂或益生菌在临床的广泛应用也为HP感染的防治提供了新思路。近年来关于“以菌制菌”.--益生菌对幽门螺杆菌抑制作用的研究国内外已有许多报道,包括体外研究以及动物实验和临床试验[15]。临床研究证实[16]:三联疗法加含乳酸菌和双歧杆菌的AB-酸奶HP根除率明显高于单用三联疗法组(9l%比78%,P<0.05),而且还可减少治疗中的不良反应。一项PPI+铋剂+克拉霉素+益生菌的治疗研究显示[17],疗程无论1周或2周都能使HP根除率提高到90%以上。但何种益生菌最有效,在抗HP感染中如何合理应用等还需要更多的设计严谨的多中心临床研究来证实。今天以菌制菌.--的新思路也许会成为明天治疗HP的新手段[18]

3. 探索口腔幽门螺杆菌之“谜”

口腔HP是一个人们争议最多但又感兴趣越的问题,焦点在:第一是口腔是否存在HP?第二是如果存在则其如何定植于口腔?第三是口腔HP是否影响HP的根除冶疗?现在离下结论的时间尚远。

对于口腔HP的研究国内外都有不少研究硕究报道:1989年Krajden等[19]首次和1993年Ferguson等[20]相继从胃病患者的牙菌斑中成功分离培养出HP后,推测口腔可能是HP的另一个居留地,已有研究证实同一患者的口腔内和胃内的HP指纹图谱分析具有同源性[21]。人们推测口腔HP可能是HP根除失败或复发的重要原因之一,也可能是HP传播的重要途径,清除口腔中的HP对提高HP根除率、减少HP的传播是具有重要意义的。由于口腔中的菌斑微生物具有独特的“生物膜”结构,常规HP根除治疗对口腔HP治疗无效。最近一项研究[22]对HP根除反复失败的患者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10 d,同时进行口腔洁治,其结果表明:在四联+口腔洁治的治疗组HP根除率(85.9%)高于单用四联疗法的对照组(75.0%),其结果提示对多次HP根除失败者加做口腔洁治疗有可能提高HP根除率。口腔HP是否存在以及口腔环境为什么能使需要特定环境才能定植的HP生存下来可能是今后口腔HP问题的研究核心。

4. 个体化治疗---HP根除成功的关键

实际上对任何患者的治疗,医生都必须针对每位患者的具体情况进行。对反复治疗失败者要分析其原因,对多次治疗失败者要做药物敏感试验选用敏感抗生素,对多种抗生素无反应者,说明HP已球形变,宜在停药2~3个月后让HP恢复活性再进行治疗。如果患者有口腔HP感染,在抗HP治疗同时做口腔洁治有可能提高HP根除率。此外,医生如何正确认识和运用HP处理的共识意见至关重要,共识只是给医生的一个基本理念,对于治疗方案的选择并非千篇一律,具体治疗是因人而异的。现在几乎每个国家都有对HP感染处理的共识意见,同一方案在不同国家或不同区域治疗效果很不一样,在接受HP治疗频繁或发达国家中“标准三联疗法”可能效果不甚满意,然而对很少接受HP治疗的广大农村或边远地区以及发展中国家应用“标准三联疗法”效果仍然是令人满意的。发表在Lancet的一项随机研究显示[23]:在拉丁美洲患者中,标准三联方案14 d的HP根除率高于5 d PPI加3种抗生素的伴同疗法或两个5 d的序贯疗法。HP感染治疗方案很多,临床医生如何选择,必须结合当地HP对常用抗生素的耐药情况,尤其必须结合每位患者的具体情况进行个体化治疗才是治疗成功的关键。