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杨友鹏
杨友鹏
主治医师
航天中心医院

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)靶向治疗药物研发的成功显而易见。2014 年上半年有3 个新的直接抗病毒药物(DAAs)在欧洲上市,为此,欧洲肝病学会(EASL)发布了新的丙型肝炎指南[1]。在引入DAAs 之前,聚乙二醇干扰素α(Peg-IFN α)联合利巴韦林(RBV)作为间接抗病毒药物是长期以来治疗CHC 的标准方案[2]。而DAAs 在设计上直接靶向丙型肝炎病毒(HCV)蛋白,部分为非结构蛋白,目前已经或预期批准的药物包括: ①索非布韦(Sofosbuvir,SOF):HCV RNA 依赖的RNA 聚合酶核苷酸类似物抑制剂,是首个获批的泛基因抗病毒药物,被誉为丙肝治疗的“超级重磅炸弹”。②Simeprevir(SMV):第2 代非结构蛋白(NS)3/4A 抑制剂,用于治疗HCV 基因分型(GT)1 和4 型HCV 感染,NS3Q80K 多态型在GT1a 型感染中常见, 其在体外对SMV 耐药,因而应答下降。推荐GT1 型HCV 感染患者筛查Q80K, 如果存在即考虑其他药物。③Daclatasvir(DCV):NS5A 抑制剂, 对GT1、GT2 和GT3型HCV 感染有效,更有可能用于无干扰素(IFN)方案。

一、CHC 治疗方案的选择
2014 年EASL 指南基于目前DAAs 药物临床实验研究数据,为所有初治及经治CHC 患者提供了众
多治疗方案选择,主要分为以IFN/RBV 为基础的方案和无IFN 方案两类。其方案选择基于HCV 基因分型/亚型、肝纤维化程度、既往治疗应答情况以及是否存在DAAs 相关氨基酸多态性。另外, IFN 及RBV 耐受与否也是方案选择考虑的因素。1. GT1、4 型: 一般来说,GT1、4 型为难治型CHC, 我国常见GT1 型多为1b 亚型,GT4 型常见于埃及和其他阿拉伯国家, 其疗效同GT1 型CHC,故治疗方案、注意事项及监测均大致相同。可供选择的治疗方案有6 种(表1):前3 种以IFN/RBV 为基础,分别在IFN/RBV 基础上加用SOF、SMV 及DCV 的三联治疗方案; 另3 种是无IFN 方案, 即为两种DAAs 药物联合或不联合RBV 治疗。在不考虑经济问题的前提下, 最有效的三联治疗方案是Peg-IFNα+RBV+SOF, 无IFN 方案中最有吸引力的可能是SOF 加SMV 或DCV(联合或不联合RBV)。
(1) 方案1:Peg-IFN α+RBV (患者体重<75 kg者剂量为1000 mg/d, 体重≥75 kg 者剂量为1 200 mg/d,RBV 剂量在所有方案中一致不再赘述)联合SOF(400 mg/d)治疗12 周。该方案用于初治患者的持续应答(SVR)率为89%,其中1a 亚型的SVR率为92%,1b 亚型为82%,4 型为96%,无肝硬化患者的SVR 显著高于肝硬化患者(92% vs. 80%)[3]。该方案为首选的基于IFN+RBV 的治疗方案,但用于治疗初治无应答或是复发的GT1b 型CHC 患者目前尚无循证医学依据。
(2)方案2:Peg-IFN α+RBV+SMV(150 mg/d)治疗。研究表明,SMV 三联治疗在GT1 型初治及经治复发患者中疗效显著高于单用标准方案者。但应用该治疗方案有几个值得注意的地方:①GT1a 亚型的CHC 患者治疗基线时通过直接测序方法检测到NS3蛋白酶序列Q80K 替代物阳性者, 不采用该联合方案, 因为研究显示GT1b 型CHC 患者SVR 为85%,GT1a 亚型Q80K 替代物阴性者SVR 为84%, 而阳性者仅为58%; 而GT 4 型初治患者SVR 为89%[4]。②患者基线纤维化程度明显影响SVR: 肝活检评分系统(METAVIR) 纤维化(F)0~2 级患者的SVR 为84%,F3 级为73%,F4 级仅为60%。③所有患者前12 周均为三联治疗,GT1 型初治及复发患者(包括
肝纤维化)继续Peg-IFN α+RBV 治疗至24 周,GT1型既往部分应答或是无应答患者(包括肝纤维化)以及GT4 型患者需要Peg-IFN α+RBV 治疗至48 周。研究显示,1b 亚型复发患者再治疗SVR 为70%, 1a亚型Q80K 替代物阴性者SVR 为78%,而阳性者仅为47%; 既往部分应答患者再治疗SVR 为69.7%,无应答患者为43.6%[5];而对于GT4 型患者,复发患者SVR 为86%, 既往部分应答SVR 率为100%,无应答患者为75%[6]。④治疗期间监测HCV RNA 水平调整治疗方案, 若4 周、12 周或是24 周HCVRNA≥25 IU/ml 需要立即停止治疗。
(3)方案3:Peg-IFN α+RBV+DCV(60 mg/d)治疗24 周。该治疗方案仅用于GT 4 型和1b 亚型患者,1a 亚型者目前尚无循证医学证据。该方案治疗初治GT4 型SVR 为100%,1b 亚型SVR 为87%[7],而1a 患者仅为58%。所有患者前12 周均为三联治疗,4 周HCV RNA ≥25 IU/ml 以及10 周HCV RNA仍可检出者继续三联药物至24 周, 而4 周HCVRNA <25 IU/ml 以及10 周HCV RNA 低于检测限者则继续应用Peg-IFN α+RBV 至24 周。SOF 联合SMV 或DCV 是无IFN 的首选方案,是否联合RBV 取决于患者既往治疗应答情况(复
发、部分应答或是无应答)。
(4)方案4:SOF(400 mg/d)联合SMV(150 mg/d)治疗12 周。既往无应答患者(伴或不伴有肝纤维化)建议加用RBV。研究显示该方案用于治疗既往无应答F0~F1 患者SVR 分别为96%和93%(加或不加RBV),而既往无应答F3~F4 患者SVR 分别为100%和93%(加或不加RBV), 初治的F3~F4 患者SVR为100%,加用RBV 差异也无统计学意义[8]。GT1a 亚型患者如若采用该方案, 需检测是否存在Q80K 阳性。
(5)方案5:SOF(400 mg/d)联合DCV(60 mg/d)治疗,初治患者12 周,复治患者24 周。研究显示前者SVR 为98%,且基因亚型(1a/1b)间无显著差异。后者(无应答且伴有肝硬化)治疗24 周的SVR 分别为100%和95%(加或不加RBV)[9,10], 故指南仍推荐对既往治疗无应答的患者(伴或不伴有肝纤维化)加用RBV。
(6)方案6:在没有SMV 或DCV 的情况下,仍然可以选择SOF(400 mg/d)联合RBV 24 周,该方案是无IFN 方案中的次要选择。初治GT1 型患者的SVR仅为68% , 而经治患者治疗12 周的SVR 仅为10%[11-13]。
2. GT2、3、5、6 型:相对于GT1 型和4 型,余GT型(2、3 及5、6 型)治疗疗效较好,即使在无DAAs 的情况下采用标准方案疗效尚可, 仍然可被接受。而GT2 型尤其是无肝硬化患者采用无IFN 方案也能获得较高的SVR。具体方案见表2。
(1)GT2 型:GT2 型CHC 患者最值得推荐的治疗方案是无IFN 方案:SOF(400 mg/d)联合RBV 12周,对于有肝纤维化,尤其是经治失败患者建议延长疗程至16 或20 周。研究显示,初治患者治疗12 周SVR 达到95%,其中无肝纤维化患者升至97%, 肝纤维化患者延长疗程至16 周,SVR 从60%上升至93%。但是对于既往曾予以标准方案治疗失败的患者, 尤其是伴有肝纤维化者若是继续SOF 联合RBV 治疗16 周,SVR为73%[14],故建议Peg-IFN α+RBV+SOF 治疗12 周,
SVR 可达到96%。
(2)GT3 型: 虽然GT2 型和GT3 型都被认为是治疗效果相对较好的类型, 但较之于GT2 型,GT3型患者相对疗效欠佳。故最值得推荐的治疗方案是以IFN 为基础的三联治疗(同基因1/4 型首要推荐方案):Peg-IFN α+RBV+SOF 治疗12 周, 其SVR 为90%,即使存在肝硬化,其SVR 仍高达83%[15]。次要推荐方案与GT2 型的无IFN 方案一致但疗效延长至24 周:SOF 联合RBV 24 周, 初治无肝纤维化患者SVR 可达到94%,初治肝纤维化者为92%,经治无肝纤维患者的SVR 为87%,经治肝纤维化患者的SVR 为60%[16]。由此可见GT3 型若采用无IFN 方案,需要通过延长疗程才能获得与GT2 型一致的疗效。对于存在RBV 相关贫血患者而言,无IFN 方案中推荐SOF(400 mg/d)联合DCV(60 mg/d)治疗:初治患者12 周, 复治患者24 周。体内外试验均显示DCV 对于治疗基因3 型CHC 有效,上述方案治疗初治患者SVR 可达89%[17]。
(3)GT5、6 型:我国南方地区以及东南亚地区存在GT5、6 型CHC 患者,最佳治疗方案尚不清楚。尽管在NEUTRINO Ⅲ期研究中[3],1 例GT5 型和6 例GT6 型患者予SOF 联合Peg-IFN、RBV 治疗均获得SVR,因由于例数较少推荐等级为B1;对于不耐受患者,无IFN 方案同GT3 型,但目前无相关文献支持,故建议等级为C2。
二、治疗监测及方案调整
在治疗过程中需要进行疗效监测。接受任一种三联治疗12 周或24 周的患者均应在基线、4、12 周( 或24 周) 及治疗结束后12 或24 周检测HCVRNA;应用无IFN 方案治疗的患者,应在基线、2(依从性评估)、4、12 或24 周(治疗结束),治疗结束后12 或24 周检测HCV RNA;并且上述所有评估时间节点都应采用HCV RNA 水平检测下限<15 IU/ml 的实时PCR 方法[18-20]。在引入DAAs 联合治疗后, 该指南增加了终止(无效)原则。这是基于HCV 为RNA 病毒,其快速复制且聚合酶缺乏校正活性, 病毒基因组会产生病毒突变株, 在治疗前即会产生对DAAs 不敏感的原发突变株, 而治疗过程中病毒学突破或者无应答的患者也会出现病毒突变株,从而影响抗病毒疗效。故使用DAAs 药物若HCV RNA 不能快速被抑制, 则应该采用终止原则,停用DAAs 药物,避免后续药物再使用出现交叉耐药。该原则适用于所有三联治疗,若
第4、12 或24 周检测HCV RNA 均≥25 IU/ml,应终止治疗。应用Peg-IFN α+RBV 治疗的患者,每次复诊时应进行临床安全性的评估。治疗第2 周和第4 周以及间隔4 周需要评估IFN 和RBV 相关不良反应(如外周血细胞减少等)。SOF 治疗的患者应定期监测肾功能,SMV 治疗的患者或可出现皮疹和胆红素升高的不良反应[21,22]。
三、个体化治疗
本文的个体化治疗主要针对代偿期肝硬化、有肝移植适应证的患者(失代偿期肝硬化及肝癌)以及特殊人群。值得注意的是:① 若无治疗禁忌证,均应抗病毒治疗,且首选无IFN 方案;②首先推荐在有经验的中心密切监测下采用RBV 联合SOF 治疗;③HCV 合并人类免疫缺陷病毒(HIV) 或乙肝病毒(HBV) 感染者, 治疗适应证与单独HCV 感染者相同,治疗方案与无HIV 或HBV 合并者相同[23,24];④血液透析及有血红蛋白疾病的患者最好不采用有RBV 的方案[25]。
四、总结
在中国尚无DAAs 上市, 但已开展两项Ⅲ期临床试验,分别为SMV 联合IFN+RBV 治疗GT1 型初
治患者,以及DCV 联合asunaprevir(ASV, NS3 蛋白酶抑制剂)治疗不能耐受的GT 1b 型患者,后者在日本的研究数据显示其SVR 高达80%以上[26,27]。尽管全口服的DAAs 对CHC 患者是莫大的福音,但由于昂贵的价格及耐药性, 近期在中国患者广泛应用仍步履维艰。同时拥有IL-28B 优势基因型和难治性1b亚型HCV 基因型的中国患者应用标准方案疗效较好,且复发患者多因初始方案不规范(未联合RBV或是使用普通IFN)。因此,目前中国对CHC 的治疗不应仅是等待DAAs 联用, 而应该尽可能应用现有手段进行规范化治疗及监测, 而将来真正需要通过
联合DAAs 药物或是无IFN 方案治疗的患者多为难治性CHC 患者。