1.背景：HP感染与多种疾病密切相关。但现今推荐的根除疗法无法实现理想的根除率。目前，一些研究表明，乳酸菌在体内或体外对HP有抑制作用。
2.目的：本系统综述通过广泛查阅文献，研究含乳酸菌的益生菌补充疗法联合根除方案治疗HP的根除率和不良反应。
3.方法：
3.1文献检索
系统检索以下6个数据库的临床试验：MEDLINE，EMBASE，Web of Science，Cochrane对照试验中心注册库，谷歌学术，中国生物医学文献数据库。截止时间为2012年10月。检索策略：(randomized controlled trials/controlled clinical trials/clinical trials/random allocation/double-blind method/single-blind method/placebo)and[(Helicobacter pylori/H. pylori)and(lactobacillus/probiotic/probiotics/yeast/yogurt)] 。同时查找相关的参考文献和会议记录的摘要，对于我们所知的已经开展的临床试验，联系相关作者。未发表的文章通过Clinical Trails.gov.registry来获取。由两名工作者独立阅读标题和摘要，若其中一人认为其符合标准，则需阅览全文。
3.2纳入及排出标准
纳入标准：只纳入高质量的有清晰而充分的随机化方法的RCT，其失访率应小于20%。受试者通过检查13C呼气试验，询问病史及血清抗体检查来确诊是否感染HP。至少一项阳性可确诊感染。治疗组使用益生菌制剂+PPI+两种抗生素。对序贯治疗的每个阶段，最多使用两种抗生素。对照组给予一般的根除方案，含或不含安慰剂。首要疗效评定指标是HP根除率，患者于停药四周后复查。次要评定指标是整体不良反应发生率。
排除标准：存在高偏倚风险的RCT，和那些随机化方法不明确和不充分的研究，包含半随机对照试验。过去3个月内合并发心血管病、免疫系统疾病及上呼吸道感染。益生菌中包含布拉氏酵母菌、枯草杆菌、芽孢杆菌或梭状杆菌。同一作者同一文章的不同亚群病例亦需排除。
3.3纳入文献的质量评价
采用Cochran协作组织的便宜风险评估量表。若所有风险条目均为低风险，则认定研究为地偏倚风险。相反，若其中任一条目为高风险，则认定研究为高偏倚风险。由两名研究者分别对可能纳入的研究进行总体偏倚风险评估，级别包括高、低及不明确。若遇意见不同，可与第三名研究者协商以获得最终意见。
3.4信息提取
由两名系统评价人员使用资料提取表独立提取相关信息，包括试验地点、受试者信息、HP感染的诊断和复查方法、使用益生菌的种类和疗程、根除方案、随访时间及失访率。同时，记录关键的结局指标，包括根除率和发生的不良反应。资料提取时如遇意见不一致，须协商解决。如需研究的附加信息，则以电话或邮件方式联络文章作者。
3.5统计分析
将所得数据导入RevMan 5.2，以RR值和其95%可信区间表示二分类变量的结局。对根除和不良反应发生率的ITT结果，以固定效应模型进行分析，使用M-H法。若试验组和对照组的结果存在明显差异，则计算其NNT值。
通过卡方检验和I2统计量分析研究间的统计学异质性。若P＜0.05 和/或I2＞50%，则存在统计学异质性。此外，通过I2评估异质性高低（0-30％为同质， 30-50％为中度异质性，50-80％为高度异质性，>80％存在相当大的异质性）。通过敏感性分析进一步评估排除研究是否影响合并结果。
对主要的结局，以亚组分析来评估不同种类的益生菌、年龄、根除方案对其影响。以漏斗图来评估发表偏倚。一旦完成结局指标的评估，通过GRADE系统来创建SoF表。
4.结果：
4.1检索结果
采用文献检索策略并限定主题后，共检索到295篇文献，其中195篇是非随机对照试验，2篇为重复的研究报告。通过进一步阅读剔出61篇文献（15篇为非回应类出版物，38篇为动物或体外实验，8篇未涉及根除治疗）。37篇文献需获取全文，同时检索相关的参考文献。其中1篇参考文献无法获取，最终通过联系文章作者解决。
此外，有一篇文章的作者告知我们，他们正在进行进一步的相关研究，其对照药物为安慰剂。在这38项研究中有29项被排除(3项为非随机对照，13项为不完全随机，6项使用了错误的干预措施，2项未设立对照，2项复查时间错误，2项受试者存在严重并发症，1项失访率超过20%）。
4.2纳入研究的特征
这些研究均发表于2000年至2012年，开展自欧洲、亚洲及南美州。有包括1项多中心临床试验。符合条件的研究样本量为40〜337，共计1163名患者，包括成人和儿童。9项研究进行荟萃分析。
4.3纳入研究的偏倚风险评估
所有纳入研究均采用传统的平行设计，随机序列的生成明确且适当。7项随机方案的隐蔽处理不明确，2项使用密封箱。
患者若知晓干预措施可能会对自身的行为产生影响，但不影响生理上的检查结果。因此针对不同的结局，盲法对偏倚风险的影响可以忽略。对受试者和疗效评价者施行盲法可看作是低偏倚风险。
4.4根除率
采用RR值分析。其中4项研究显著提高根除率，5项研究显示作用类似。通过选择固定效应模型进行合并后，RR=1.14[95％CI（1.06-1.22）；P=0.0002]；研究间无明显的统计学异质性[Q=11.67；P=0.17；I2 =31%]；NNT=10。为评估Meta分析结果的稳定性，我们进行了敏感性分析，结果发现，排除任何一项研究后，总的研究结果无明显变化。
4.5不良反应
对不良反应也进行了Meta分析。有篇文献报道了不良反应发生率（346例为实验组，393例为对照组）。使用固定效应模型合并并进行ITT分析，合并RR为益生菌组与对照组无明显差异[RR=0.88；95％CI（0.73-1.06）]；而异质性可接受[Q=7.82；P=0.10；I2=49％]。
4.6亚组分析
对根除治疗的主要结果，基于益生菌的种类（单独使用乳酸菌或联合应用多联活菌）、年龄（儿童或成人）和根除方案（三联或四联疗法）进行亚组分析。除使用多联活菌[72.9% VS. 70.1%；RR=1.04；95%CI(0.94-1.14)]以及应用四联疗法[88.2% VS. 83.8%；RR=1.02；95%CI(0.92-1.14)]无法证明益生菌的疗效，其余均显示益生菌治疗能够提高根除率。
4.7发表偏倚的检测
对主要结局指标，通过倒漏斗图法检测发表偏倚，结果显示呈对称分布，发表偏倚较小。但因纳入研究的文献数量较少，该方法可能无法真实反映发表偏倚。
5.讨论：
5.1疗效分析及证据的质量
含乳酸菌的益生菌补充疗法可能会将HP根除率提高10%，但可能无法明显降低不良反应的发生。亚组分析发现，单独使用乳酸菌的治疗组根除率可提高17%。益生菌（含乳酸菌）联合三联疗法可使根除率较对照组显著提高11%，而联合四联疗法无明显改善。荟萃分析发现，无论对成人还是儿童，益生菌（含乳酸菌）联合传统方案进行根除治疗有效。
最后对结局通过GRADE系统来创建SoF表。对益生菌联合传统三联疗法能提高根除率，此项为中等质量级别，推荐强度为强烈推荐。对益生菌能够降低不良反应发生率，此项为低质量级别。
5.2研究缺陷和存在的问题
我们的研究未纳入含高偏倚风险的文献。研究的潜在缺陷包括随机隐藏方法不明确、选择性报告带来的偏倚风险等。这是由于纳入的研究缺乏足够的信息进行方法学质量评价。未施行盲法而产生的盲法偏倚对不同结局指标的影响不尽相同，纳入的部分研究虽未施行盲法，但这并不影响生理指标的检测。总之，上文提及的偏倚未对结局产生明显影响。同时也进行了纳入研究的参考文献的检索。然而，本研究中缺乏来自北美洲的文献，这可能是另一个明显缺陷。本研究无明显发表偏倚。尽管益生菌能提高HP根除率，但它可能存在复杂的机制，对患者产生复杂的影响。此外，益生菌增加治疗成本，其临床应用可能受到限制。
5.3临床用药和指导意义：
这项研究结果提供了重要的临床应用证据和未来研究方向。成功根除HP对治疗包括胃炎、溃疡、胃腺癌、胃MALT淋巴瘤、缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜在内的消化系统疾病和血液系统疾病至关重要。然而，就全球范围而言，一线三联疗法和含多种耐药抗生素的补救方案的HP根除率分别为55到90%及70到90%。而且，根除方案中所使用的抗生素不仅仅针对HP，还能消灭胃内的正常菌群，同样可以导致胃内微生态改变和微环境失调，这将会引发胃内细菌二重感染和HP复发。因此，益生菌疗法有助于重建和平衡胃内的微环境。
因此，为研究乳酸菌抑制HP的作用机制，已经展开了一些体内和体外试验。首先，乳酸菌产生的菌素能直接抑制HP，并通过产生遇热稳定的蛋白，使包括双歧杆菌和粪球菌在内的其他益生菌抗HP活性增强。其次，乳酸菌分泌的代谢产物能抑制HP的尿素酶活性。第三，乳酸菌通过使粘液蛋白产生基因的等位基因突变和表达，从而分泌粘液蛋白，进而稳定胃粘膜屏障，降低HP在胃内的负荷。另一种可能机制是乳酸菌能抑制免疫反应，从而抑制炎症因子趋化和淋巴细胞浸润。乳酸菌同时激活阿片类受体，从而减轻因抗生素使用带来的不适症状。在今后，寻找能够抑制HP的乳酸菌的确切菌种及其使用剂量和疗程，将大有利于HP根除治疗。
总之，这是一项中级别推荐强度的证据，联合应用益生菌，尤其是乳酸菌安全并能提高HP根除率。因此，临床医生应更加重视乳酸菌的使用。
引自：Rev Esp Enferm Dig. 2013 Sep;105(8):445-53.
原文链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24274441