作者：河北医科大学第三医院消化内科 丁媛媛 刘改芳
随着幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori) 对抗生素耐药性的增加，标准三联疗法H.pylori根除率下降到80%以下。为了提高根除率，近年来，国内外学者分别采取不同的治疗方案对H.pylori根除率进行研究，试想找到根除率最理想的方案，为进一步了解这一领域的治疗和研究现状，现综述如下。
1、含铋剂四联疗法H.pylori根除率
近年来国内外多数研究显示铋剂四联疗法无论在初始治疗还是补救治疗中均显示了良好的效果。Malfertheiner等在欧洲39个机构进行了一项随机、大样本临床试验，比较了10d奥美拉唑、枸橼酸铋钾、甲硝唑、四环素四联疗法和7d标准三联疗法的疗效，结果显示：根除率分别为93%和70%（P＜0.05）。我国学者Zheng等也应用上述两种疗法对消化不良患者根除H.pylori治疗，结果相似（91.6% vs 65.1%）。意大利学者Ciccaglione等研究也显示，泮托拉唑、次柠檬酸铋、阿莫西林、莫西沙星疗法与不含铋剂的三联疗法比较，前者H.pylori根除率明显高于后者（93.8% vs 78.5%）。因此，根据国内外的研究结果，铋剂四联疗法作为初始治疗有较高的H.pylori根除率。另外，有研究显示其作为补救治疗也有良好的疗效。在伊朗，Minakari等对初始治疗失败的患者给予奥美拉唑、铋剂、阿奇霉素和氧氟沙星四联疗法和奥美拉唑、铋剂、阿莫西林和克拉霉素四联疗法14d，结果显示：含氧氟沙星的铋剂四联疗法H.pylori根除率为86.7%，明显高于后者（74.7%)。研究提示，对于初始治疗失败的患者可以考虑选用含氧氟沙星的铋剂四联方案。
10d和14d含铋剂四联疗法均显示了理想的治疗效果，缩短疗程是否能达到良好的根除效果。我国 Sun等观察了14d和7d含铋剂四联疗法的疗效，前者H.pylori根除率（97.4%）明显高于后者（82.0%），提示缩短疗程达不到根除H.pylori要求的理想治疗效果，因此，临床上推荐10d或14d含铋剂四联疗法。
2、序贯疗法H.pylori根除率
2000年，Zullo等最早提出序贯疗法，获得了98%的根除率，从此拉开了序贯疗法在根除H.pylori 治疗应用的序幕。序贯疗法经典方案为：前5d标准剂量PPI+阿莫西林，后5d PPI+克拉霉素+甲硝唑。其原理为：前5d抗生素应用阿莫西林能破坏细菌细胞壁，阻止克拉霉素流出通道的形成，从而提高了细菌克拉霉素的敏感性。另外，阿莫西林可以降低细菌负荷量，防止细菌对克拉霉素的耐药。近年来序贯疗法引起了国内外学者的关注。Gatta等进行的一项Meta分析，结果显示：经典序贯疗法与7d标准三联疗法H.pylori根除率相比，值为1.21，序贯疗法优于标准三联疗法。随后，意大利学者Paoluzi等对经 典序贯疗法进行了改良，将克拉霉素改为替硝唑，疗法缩短为8d，比较改良后的序贯疗法与经典序贯疗法和7d标准三联疗法的疗效，结果显示，前两者H.pylori根除率分别为90%和88%，显著高于三联疗法（75%）。
序贯疗法虽然在意大利等西方国家H.pylori根除率较高，但是在亚洲地区序贯疗法并未显示出明显优势。在韩国，Choi等研究显示经典序贯疗法和标准三联疗法7d相比，H.pylori根除率分别为85.7%和 76.6%，差异无显著统计学意义（P=0.15）。最近，我国一项多中心随机对照研究也显示，经典序贯疗法和标准三联疗法相比，亦无明显差异（75.1% vs 75.2%）。在亚洲地区克拉霉素耐药率较高（韩国 为25.4%，我国为20%～38%，日本则高达55.6%）。在亚洲地区序贯疗法H.pylori根除率未能达到人们预期的效果，可能与克拉霉素耐药率高有关。土耳其学者根据当地从对抗生素的耐药情况，对经典序贯疗法进行了改良，用左氧氟沙星取代克拉霉素，结果显示改良后的序贯疗法H.pylori根除率高达90%，显著高于标准三联疗法（57%）。所以，在克拉霉素耐药性高的地区，含左氧氟沙星的序贯疗法可能会提高H.pylori根除率。
3、伴同疗法H.pylori根除率
伴同疗法指PPI联合三种抗生素的疗法。经典方案为PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑，10d。早在 1998年，Treiber等就报道了PPI联合三种抗生素疗程5d的抗H.pylori治疗方案，根除率能达到90%。但是随着H.pylori对抗生素耐药性的增加，目前国外研究中疗程一般为10d。近年来国内外的研究报道显 不伴同疗法在根除H.pylori的治疗中效果良好。希腊一项多中心研究显示，含埃索美拉唑经典伴同疗 法，H.pylori根除率能达94.5%。日本文献也报道，含兰索拉唑经典伴同疗法和与标准三联疗法相比根除率能提高25.1%。一项来自西班牙的Meta分析也显示，伴同疗法H.pylori根除率显著高于标准三联疗法（90% vs 78%，OR=2.36)。我国台湾地区Wu等观察埃索美拉唑伴同疗法和经典序贯疗法的疗效，两者H.pylori根除率差异无明显统计学意义，分别为93.0%和93.1%。因此，国内外研究显示伴同疗法H.pylori根除率能到达90%以上。其机制为伴同疗法可能对60%的克拉霉素和甲硝唑双重耐药菌株和绝大多数敏感的单耐药菌株有效。但是，土耳其等在当地应用兰索拉唑伴同疗法，H.pylori根除率仅为75%。因此，在克拉霉素和甲硝唑耐药率都很高的土耳其（克拉霉素耐药率达30%以上，甲硝唑达40%以上），伴同疗法H.pylori根除率未能达到人们预期的效果，可能与当地克拉霉素和甲硝唑双重耐药率高有关系，但其具体作用机制如何，仍然需要进一步研究。
4、混合疗法H.pylori根除率
2011年，台湾学者Hsu等首次提出了混合疗法，具体为前7d PPI+阿莫西林，后7d应用经典伴同疗法，14d，其根除率能高达99.1%。混合疗法中，阿莫西林的疗程延长至14d，不仅降低细菌负荷量，同时克服了克拉霉素和甲硝唑的双重耐药性。但是，目前对此疗法的研究仅此一例，我们需要在不同克拉霉素和甲硝唑耐药水平的国家和地区评估混合疗法的疗效。
5、加用益生菌的方案H.pylori根除率
随着H.pylori对抗生素耐药性的增加，导致根除率下降，而且抗生素联合应用的不良反应会影响患者的依从性。寻找一种毒副作用少、患者易接受的治疗方案成为目前研究的热点。近年来微生态医学的兴起和发展，为此提供了可能。1998年，有学者报道某些益生元在体内外研究中对H.pylori有抑制作用 其作用机制有以下几个方面：益生菌可以产生抗细菌物质，抑制H.pylori生长；通过竞争黏附结合位点等抑制黏附；可以与肠黏膜上皮相互作用，形成生物学屏障，提高上皮细胞的防御能力；还可以干扰上皮细胞和调节抗炎细胞因子的分泌，调整宿主的免疫反应，减轻炎症的活动性和炎症程度。近年来，国外学者尝试在根除方案中加用益生菌来提高根除率。Szajekwska等进行的一项Meta分析，研究显示：布拉氏酵母菌联合三联疗法与单用三联疗法相比，H.pylori根除率明显提高（RR=1.13)，而且前者不良反应的发生率明显减少（OR=0.46）。Ojetti等报道，罗伊乳杆菌联合三联疗法14d，H.pylori根除率 （80%）明显高于单用三联疗法（62%），而且前者不良反应（如恶心、腹泻）发生率明显低于后者。因此，益生菌联合三联疗法不仅可以提高根除率，而且能减少根除过程中的不良反应，为H.pylori治疗提 供了新思路。但是，哪种益生菌最有效，如何应用益生 菌疗效更好等问题有待更多全国多中心临床研究来证实。
6、加用中成药的方案根除率
随着三联疗法H.pylori根除率的下降，国内学者开始研究在三联疔法基础上加用中成药以提高H.pylori根除率。中药可能是根除H.pylori的一种新选择，国内多个研究已证实中药单体，如黄连、黄芪、黄柏、大黄等都具有较好的抗菌活性。国内一项大的全国多中心研究也显示温胃舒或养胃舒联合三联疗法，H.pylori根除率能提高8%左右，研究还发现养胃舒或温胃舒组的腹痛、腹胀症状缓解率均显著高于对照组（P＜0.01）。最近，另一项随机对照多中心研究观察荆花胃康联合PPI三联疗法治疗H.pylori相关性十二指肠溃疡和胃炎的疗效，结果显示，荆花胃康联合三联疗法H.pylori根除率明显高于标准三联疗法，可以与含铋剂四联疗法相媲美，而且，荆花胃康组上腹痛、烧灼和反酸的症状改善高于标准三联组（P＜0.05）。上述两个多中心研究提示中西医结合为根除H.pylori治疗提供了新的方法，加用中成药有助于缓解患者腹痛、腹胀的症状，可能会增加患者依从性。但是，加用中成药能否提高H.pylori根除率，仍需我们进行更多深入的研究。
7、含口腔洁治方案H.pylori根除率
自1989年Krajden等首次从胃炎患者的牙菌斑中成功分离培养出H.pylori后，口腔作为H.pylori的另一个聚集地的假说已为人们所关注。人们逐渐认识到口腔H.pylori是H.pylori根除失败或复发的重要 原因。清除口腔中的H.pylori对提高H.pylori根除率意义重大。一项研究对根除失败的患者随机给予 雷贝拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林和呋喃唑酮疗法10d，同时进行口腔洁治，其H.pylori根除率为85.9%，明显高于单用含铋剂四联疗法对照组（72.5%）。研究显示对于多次H.pylori根除失败者加做口腔洁治治疗可能提高H.pylori根除率。但是，口腔H.pylori定植机制如何，口腔从H.pylori在胃H.pylori感染中潜在的作用等问题至今尚存在争议，待更多研究结果证实。
如何选择最佳的H.pylori根除方案仍然是临床医师所面临的巨大问题，我们认为在我国含铋剂疗法H.pylori根除率较高，而且铋剂容易获得，推荐首选含铋剂四联疗法。对于有铋剂过敏或肾功能不全者，可以选择序贯疗法或伴同疗法。在根除H.pylori治疗过程中，可适当加用益生菌制剂或中成药，以减少患者恶心、腹泻等不良反应的发生，改善患者腹痛、腹胀症状。总之，H.pylori根除方案很多，临床医师应该了解当地H.pylori对抗生素耐药情况，尽量选用耐药率低的抗生素，然后结合患者的具体情况，制定个性化治疗方案。