食管上段胃粘膜异位症研究进展
杨云生
食管上段胃黏膜异位症(heterotopicgastricmucosaintheupperesophagus，HGMUE)是在食管上段出现的岛状异位胃黏膜，因多出现在颈段食管，也被称为“入口斑"或“颈段食管入口斑”。少数情况下，异位胃黏膜也可出现在食管的中段或下段。之后发现异位胃黏膜可出现在消化道的多个位置，十二指肠、空肠、结肠甚至胆囊中都有发现。
大部分学者认为食管异位胃黏膜是先天发育造成的，也有学者认为是后天获得的。据报道，内镜下食管上段异位胃黏膜的检出率在O．16％～13．80％，而尸检检出率最高达70．0％。国内报道内镜下HGMUE检出率最高为4．9％，比国外检出率低，回顾性研究的检出率明显低于前瞻性研究，这两种现象可能与是否注意发现HGMUE有关。众多研究表明，HGMUE与很多临床症状相关，因此对HGMUE的诊断与治疗也成为当前研究热点。
一、组织病理学
食管入口斑大小不一，直径可为O．2～5．Ocm；大部分是单发的，也有多发的，多发的一般集中在一起，形状有圆形及椭圆形，多数表面呈平坦光滑状，也有的表面隆起或凹陷；而食管环周斑块则较少见。HGMUE黏膜组织学表现大部分都是胃底型或贲门型(可达98％)，即很多都含主细胞或壁细胞；其次为胃窦型及胃体型。然而，异位胃黏膜的组织学成分有多种，局灶有胰腺腺管样、胰腺腺泡样或小肠上皮化生等变化。
与Barrett食管不同，绝大多数观点认为异位胃黏膜癌变的概率极低，但也有少数报道与异位胃黏膜有关的异型增生甚至癌变，至今报道的与食管异位胃黏膜有关的腺癌不到50例。Malhi—Chowla等发现在有异型增生的Barrett食管患者及有腺癌的患者中，HGMUE的发生率达1／3。因此，有高级别上皮内瘤变或腺癌的患者是否更容易发生HGMUE还有待验证。
二、发病机制
目前，对于HGMUE的来源有3种观点。不同于Barrett食管，最普遍的观点认为HGMUE来源于先天胚胎发育时的残留。胚胎发育过程中，从食管中间开始，鳞状上皮开始取代柱状上皮，这一事件在食管上段最后发生，因此残留异位胃黏膜的最常见部位为食管近端，其次为食管下段。异位胃黏膜和胚胎胃的免疫组织化学特征相似也论证了这一说法。
而另外一个假说则认为如Barrett食管一样，HGMUE是由于慢性酸腐蚀或其他慢性损伤导致的柱状上皮化生。Meining和Bajbouj认为是食管囊破裂导致的。
很多报道都证实了HGMUE可分泌酸。Hamilton等在用促胃液素刺激后用刚果红染色的方法证实了HGMUE可分泌酸，Galan等用食管动态pH测定方法证明了这一点。同时，壁细胞的存在也印证了HGMUE可分泌酸。H2受体拮抗剂或者PPI能使癔球症、咳嗽、声嘶、烧心等症状得到一定程度缓解。一般来说，HGMUE面积越大，其能引起症状的概率就越高。
酸是引起食管上段异位胃黏膜症状的主要原因。有些异位胃黏膜上的壁细胞可以分泌足够量的酸而引起症状。Hamilton等还证实在抑酸药干预下，HGMUE的症状会明显减轻。酸反流到咽喉部可刺激咽喉引起癔球症或引起慢性咳嗽，甚而可引起哮喘。酸在上段食管可以导致慢性炎性反应及溃疡，继发的食管修复过程能够导致食管狭窄或食管蹼。
三、临床特征
大部分的HGMUE没有症状。出现症状多是由异位的胃黏膜分泌酸或黏液等造成的。HGMUE可引发如癔球症、反酸、烧心、声嘶、吞咽困难、消化不良，以及慢性咳嗽、哮喘等症状，甚至鼻窦相关症状及中耳相关症状也有报道。
咽喉反流相关症状(如癔球症、声嘶、慢性咳嗽、烧心、吞咽困难或吞咽痛等)是HGMUE患者最常见的症状。一般来说，HGMUE阳性患者较HGMUE阴性者发生咽喉反流相关症状的概率更高，如Chong和Jalihal等报道分别为73．1％和25．6％。但也有报道认为有无HGMUE并不影响咽喉反流症状的发生率。
癔球症是患者主观上有某种说不清楚的东西或团块，在咽底部环状软骨水平处引起胀满受压或阻塞等不适感。HGMUE阳性组和阴性组的发生率有显著差异。Meining等研究表明在用氩离子凝固术治疗HGMUE后，患者癔球症状可明显减轻。Hori等调查显示癔球症与HGMUE的关联度为2．9。因此，当遇到癔球症患者时，除了要考虑是否有非糜烂性胃食管反流病外，还应该考虑是否有HGMUE。
吞咽困难或吞咽痛也是HGMUE患者较为常见的表现之一。烧心，特别是不典型烧心，除了与GERD有关外，HGMUE也是一个不可忽视的原因。文献报道HGMUE阳性者和阴性者的烧心发生率分别为50．0％和22．5％，大部分烧心症状都很轻微。
与GERD一样，HGMUE也可引起慢性咳嗽。因此，当有不明原因的慢性咳嗽时，除了要注意是否有GERD外，也应该查看是否有HGMuE。哮喘与HGMuE是否有关目前尚无定论。Hori等认为哮喘与HGMuE并无关联。
四、临床分型
vonRahden等根据症状、体征、病理、形态学等在2004年提出了HGMuE的分型。目前，该分型方法被普遍接受。没有症状的HGMuE定为I型；有吞咽困难、吞咽痛或有食管外症状，但没有形态学改变的，则被归为Ⅱ型；症状较严重而引起并发症如狭窄、窦道、出血、溃疡等的，则是Ⅲ型；有上皮内瘤变的为Ⅳ型；有恶变的则是V型。I型是最为常见的，Ⅱ型和Ⅲ型多是由于异位胃黏膜分泌酸或黏液等导致症状，Ⅳ、V型较少见。
五、并发症
文献报道的与HGMuE有关的并发症很多，如狭窄、出血、溃疡、穿孔、窦道等。这些并发症发生的机制可能与酸相关。有报道造成食管狭窄的原因中有17％是因为HGMuE。狭窄可由HGMUE癌变引起，也可能由特殊形状(如食管环周)的HGMuE导致。HGMuE分泌的酸腐蚀异位的胃黏膜，可能造成出血或溃疡，而溃疡若未被及时、恰当地治疗，可能发展为穿孔甚至窦道。
六、与GERD及Barre食管的关系
很多研究表明．HGMuE阳性与阴性患者之间GERD发生率并没有显著区别，其发生反流性食管炎或非糜烂性反流病的概率也大体相当。
虽然HGMuE有些内镜表现及临床症状与Barre食管相似，但其与Barret食管是否相关尚无定论。部分文献认为HGMuE与Barrett食管有关联，然而另一些研究却表明这两者之问没有关联。
Feurle等发现在HGMuE中含有只在胚胎胃中存在的胰高血糖素细胞，因此认为HGMUE来源于胚胎胃发育过程中的残留，与Barrett食管主要来源于胃肠道的多功能干细胞明显不同。Lauwe等据HGMuE与Barrett食管所含黏蛋白及角蛋白组分类似，认为两者之间存在某种关联。囚此．HGMuE与GERD及Barrett食管是否有关尚待进一步研究。
七、H．pylori感染
由于H．pylori特殊的嗜胃黏膜性，其不但能感染胃黏膜．也能感染异位的胃黏膜。HGMuE中的H．pylor的检出率甚至可高达82％。HGMuE的H．pylori感染与胃的H.pylori感染有一定关系。胃中H.pylori感染越严重，则HGMuE感染H．pylori的概率越高。HGMuE患者在胃有H．pylori感染的情况下，其感染H．pylori的概率为3％～86％，H．pylori可能通过反流的胃液到达食管上段的异位胃黏膜，造成感染。
八、诊断和治疗
在内镜下，HGMuE为橘红色或红色的岛状、圆形或椭圆形的斑块，和周围灰白色的食管鳞状上皮形成鲜明对比。表面平坦、隆起或者凹陷，黏膜有的光滑，也有的呈现结节状。大部分HGMuE位于离食管上括约肌几厘米的食管后壁(距门齿16～21cm)l。HGMuE的异位胃黏膜大小不一，有的只能在光学显微镜下看到，也有的最大径可达3～5cm。大部分患者只有1处异位胃黏膜，那些有多个病灶的一般比较小且集中在同一区域。而窄带滤波成像技术较传统内镜更易发现HGMuE。
对于设有症状的HGMuE，既不需要随访，也不需要治疗，考虑到HGMuE极低的癌变率，是否要进行活组织检查以排除异型增生或癌变也无定论。对有症状的HGMuE患者，可行对症治疗(如抑酸治疗或内镜下扩张)。抑酸治疗一般都能缓解反流相关症状，但停药后易复发，如何防止复发也是值得探索的问题。
部分情况下，抑酸治疗并不能缓解口酸、癔球症等症状，可能引起癔球症的原因除了HGMuE分泌的酸之外，HGMuE分泌的黏液也是一个原因。难治性HGMuE患者可选择氩离子凝固术。Bajbouj等通过一项随机对照实验证明氩离子凝固术能够改善HGMuE导致的癔球症，有效率达90％，而且不易复发。
有研究证明氩离子凝固术对儿童的HGMuE也有效。对狭窄或食管蹼造成的良性吞咽困难，以及食管穿孔或窦道，可采取相应的对症处理。有低级别上皮内瘤变或肠上皮化生的HGMuE建议定期随访高级别上皮内瘤变者可选择氩离子电凝术来治疗，由于位置因素，用内镜下黏膜切除术的方法技术难度较高。
癌变的HGMuE可选择相应的根治性手术方法来治疗。其预后与病理分型有很大的关系，低分化的预后差。由于HGMuE位于食管上段，在内镜检查中容易忽略，因此，检查时需要特别注意观察食管上段。
综上所述，通常认为HGMuE来源于先天性胚胎残留病变。多数HGMuE是无症状的，少数情况下，也能引起癔球症、声嘶、反流、烧心、慢性咳嗽、哮喘等症状。相关并发症并不多见，如狭窄、溃疡、窦道、癌变等。主要观点认为HGMuE分泌的酸是引起症状的重要原因。
HGMuE与Barrett食管是否相关目前还没有定论。诊断主要方法是内镜诊断，但因为HGMuE在食管人口处，在内镜下观察时容易遗漏，因此需要仔细观察。如果HGMuE没有引起症状，则无需处理；若引起症状，则可采取对症治疗或者氩离子凝固术等手段根治。当HGMuE存在低级别上皮内瘤变时，则需要定期随访监测。而高级别上皮内瘤变及癌变．则需要氩离子凝固术或手术来处理。目前关于HGMuE，其自然发展史、癌变的危险因素都需要更深入的研究。