传统肿瘤形成的理论假说面临的挑战:

肿瘤生物学机制是未来临床诊疗策略和技术发展的基础

吕有勇

   北京大学肿瘤医院既北京市肿瘤防治研究所

肿瘤分子生物学实验室,教育部肿瘤发病机理与转化研究实验室

1、引言

恶性肿瘤已成为影响人类健康的一个顽疾，不易早期发现,已有的治疗手段难以获得满意的效果,社会的危害性极大。其中的主要原因是我们缺乏对这一类疾病发生发展规律的全面认识，已有的知识确定其为肿瘤细胞的失控性生长，多数肿瘤不易早期发现，中晚期肿瘤采用现有的手术、放化疗等手段难于获得满意的疗效，由此导致一系列的并发症而危及生命；肿瘤的复发和转移是治疗失败的主要原因。但是我们目前已有的医学知识难以从根本上揭示肿瘤的实质及相关的临床问题。在过去近百年的探索中，人类对肿瘤发生机制的认识可归纳为几个基本的理论假说：基因突变、染色体易位、表观遗传修饰和干细胞起源。其中基因突变假说已得到比较多的实验证据。但是这些研究结论是建立在对很少一部分基因分析的基础上，因此，我们靠现有的知识不能真正揭示基因变异与肿瘤的关系，肿瘤生物学研究也是长期处于信息收集和知识积累阶段，盲人摸象的历史和现实不断重演。

近年来，人们逐渐认识到，肿瘤是一类遗传与环境互作用的系统性疾病，可能是一类慢性非可控性炎症或代谢性炎症、是一类局部表现为异常增殖的全身代谢障碍综合症，例如以有氧酵解代谢葡萄糖而获取能量；肿瘤也表现为一种不能愈合的创面，使某一类细胞或组织长期处于死亡与增殖的非平衡状态；可能是一种具有特殊功能的组织或器官；也可能是人类生命进化过程中的产物。这些学术观点和科学假说，目前还缺少系统的实验资料和充足的实验研究证据，但是随着各项研究工作的深入，特别是基因组学、蛋白质组学、系统生物学和转化医学研究的发展，人类将会对细胞癌变和肿瘤发生发展的规律有更全面的认知，从而推动临床诊疗理念、方案和技术的进步。下面就这些科学假说与肿瘤临床生物学特性的关系和防治手段的发展简述如下。

2、基因突变与肿瘤分子靶向治疗

目前临床上采用的肿瘤分子靶向治疗药物基本上源于对肿瘤细胞中基因突变的研究。已有的实验研究表明，点突变、扩增和缺失是导致癌基因活化和抑癌基因失活的主要方式。上个世纪八十年鉴定出的ras、erbB2,、EGFR,、c-Kit,、p53等基因突变的发生主要以这几种方式。随后根据这些突变基因所编码的蛋白质的表达水平及其与肿瘤生物学特性的关系，研发出了相应的肿瘤诊断和治疗的新方法或手段。特别是赫塞汀、易睿沙，格列卫等已在临床上推广应用于部分肿瘤的治疗；k-ras点突变在胰腺癌和结直肠筛查方面也有一定的临床意义。但是这些分子靶点主要是针对单个基因的变异和参与的信号通路而获得的研究结果，只能够十分有限的解释肿瘤的机制和适用于一部分肿瘤的临床治疗。因此，全面系统的识别肿瘤中的基因变异和阐述其机制是未来分子靶向治疗的基础。目前开展的肿瘤全基因组分析将高效的识别基因的突变，特别是点突变和拷贝数的变化将为后续转化医学研究提供重要的基本信息，而将这些信息转变为认识肿瘤的医学知识需要做系统的基础与临床结合的研究工作。

3、染色体易位与基因突变和分子靶向药物研发

染色体是细胞分裂、增殖过程准确无误将遗传信息分配到子细胞中的载体形式，一旦发生结构或数目的异常，将导致所携带的基因发生改变，特别是细胞癌变和肿瘤发生发展过程中染色体异常是一个关键因素。一个最有说服力的例子是慢性粒细胞白血病（CML），从当初靠临床症状和骨髓象分析确定疾病诊断，到发现Ph染色体、确定9号和22号染色体易位、BCR/ABL融合基因产生和生物学功能及调控机制的阐明，再到小分子靶向药物格列卫（Glevec/STKI571）的诞生，充分说明了这一点。这一研究发展过程经历了近半个世纪。

通过对肿瘤组织和细胞系的染色体分析，已确定在各种肿瘤都有染色体结构的异常，这种现象为肿瘤相关基因的鉴定提供了重要的线索。特别是许多肿瘤或细胞系都有特定的染色体改变，称为标志染色体，如淋巴瘤中染色体第8号和第14号易位、慢性粒细胞白血中染色体第9号和第22号易位等。

但是这些染色体易位同样能够导致基因的异常表达，产生由断裂点基因序列组成的嵌合蛋白，如从费城染色体（Ph）t(9;22)的易位获得了第一个嵌合型癌基因BCR/ABL。从1960年Nowell及Hungerford首次在一例慢性粒细胞性白血病病人骨髓细胞的核型分析中发现费城染色体，13年后明确了Ph染色体是第9号染色体与第22号染色体易位而产生的。这种易位使得9号染色体长臂上的Abl基因与22q34-36区域基因序列相融合。位于22号染色体长臂基因被称为断裂点群区域（breakpoint cluster region, BCR）基因。这一嵌合型BCR/Abl蛋白含有Abl基因的蛋白激酶活化区域序列，及BCR基因的调节区序列，这样便产生了结构和功能都改变了的蛋白激酶。这项研究使慢性粒细胞白血病的实验室诊断进一步完善，最后根据这一嵌合型蛋白（BCR/ABL）的生物学特性研发出靶向药物格列卫；从而实现了慢性粒细胞白血病的分子诊断和靶向治疗。利用新一代测序技术和转化医学研究，对实体肿瘤中DNA的结构变异进行规模化的鉴定，结合已有的染色体异常识别技术将会有更多的肿瘤特异性基因被识别出来。

4、表观遗传改变与肿瘤个体化诊疗

5、干细胞起源和肿瘤干细胞与肿瘤的复发转移潜能

干细胞是组织器官发育的种子，是细胞自我更新的物质基础；肿瘤干细胞假说自提出以来，经过肿瘤学界和相关领域学术界的努力探索已获得其存在的初步实验证据。与干细胞的特性一样，肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新、无限增殖及分化潜能的细胞群，这部分细胞虽只占少部分，但可能是肿瘤发生发展的关键因素之一。正常干细胞与肿瘤细胞有着许多相似之处，它们都有着自我更新和分化能力，有着共同的细胞表面分子标志和相同的细胞信号通路，这些信号通路调节正常干细胞的生长与分化，在生命过程中维持自我更新，当其失调时，可能会导致肿瘤的发生^[1]。肿瘤干细胞假说提出的主要依据是肿瘤组织一般由3类细胞构成，包括具有无限增殖能力和形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞，称为肿瘤干细胞；具有无限增殖能力但不能形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞；还有上述两种能力都丧失的肿瘤细胞。其中，肿瘤干细胞在肿瘤组织中起着主要作用，其通过某些机制不断分裂增殖，一方面进行自我更新，另一方面产生出有限分裂和分化能力的肿瘤细胞，促进肿瘤的形成。同时也是肿瘤治疗过程中复发和转移的主要原因。目前在白血病、乳腺癌、脑肿瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌、肝癌等多种肿瘤中都鉴定出了具有肿瘤干细胞特性的细胞和分子标志物。但是，人类对肿瘤干细胞的生物学特性还缺乏系统的认知，特别是肿瘤干细胞的识别和特异性的分子标志的鉴定还不明确，研究工作还处在方法学探索阶段；另一方面干细胞和肿瘤干细胞的鉴别涉及到许多生理和病理过程，包括机体每天都有数十亿个细胞产生和死亡，需要适应来至外界各种物理、化学、生物和精神因素的打击，如许多肿瘤都伴有慢性非可控性炎症或代谢性炎症，这一过程犹如种子和土壤的关系；干细胞在参与机体损伤修复过程中是如何转化为肿瘤干细胞的过程和调控机制等生物学及临床问题有待于更深入研究。

6、肿瘤是一类慢性炎症性或代谢性炎症

抗生素的发现使人类可以有效的控制病原微生物引起的急性感染性炎症；但是对与慢性炎症的治疗仍缺乏有效的手段和方法。机体中凡是开放程度大、与外界接触多的组织和器官都容易受到致病微生物的侵袭或损伤，消化系统肿瘤发病率约占肿瘤发病率的70%以上，其中食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌均是高发肿瘤。目前从发病的规律看，这几种肿瘤的发生与多种环境致病因素相关，如营养素的缺乏或不平衡，病毒（HBV, HCV, HPV）或细菌（幽门螺杆菌HP）感染导致的慢性炎症等。从目前的临床现象可以初步得出这样一个结论，多数高发肿瘤都与一种病原微生物相关，并往往并发某一类型的慢性炎症或增生性病变。这一类炎症被称为非可控性炎症（Non-resolving inflammation）。近来的研究表明驱除导致慢性炎症的致病因素，从而阻断细胞癌变是预防肿瘤发生的关键问题。如早期发现的RNA病毒通过影响宿主细胞的基因结构或表达变化参与肿瘤的发生过程，煤焦油中的化学物质可作用于DNA引起细胞的癌变和诱发肿瘤的实验证据。值得注意的是，在社会发展过程中，饮食结构和生活方式与肿瘤的发生有密切关系，贫穷阶段上消化道肿瘤高发，进入富裕阶段，下消化道肿瘤发病率急剧增加。前者主要与组织器官的损伤和食物的新鲜程度和质量有关，表现为组织细胞损伤和慢性炎症；后者与食物的结构、摄入量和肠道微生态有关，表现为代谢异常的炎症性病变。在长期的进化过程中，人类机体对营养物质的需求和微生态之间形成相互适应的感应系统。机体内微生态的失衡和营养物质的过剩均可造成机体代谢和免疫系统的异常,从而发生代谢性炎症（Metabolic inflammation）,继而出现代谢综合征，肿瘤可能是其中的表现形式之一。代谢性炎症是机体中组织细胞代谢、免疫防御系统和微生态失衡的结果。因此，维持机体能量代谢、免疫和肠道微生态的平衡对于预防和控制代谢性炎症和肿瘤具有重要意义。近年来许多的研究表明除了已确定的癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生有关外，一些参与细胞基本代谢的基因也与肿瘤的发生有关，如叶酸受体基因在多种肿瘤中有改变、四氢叶酸还原酶基因多态性与食管癌发生的危险性相关。这些结果提示有更多的基因和蛋白参与细胞癌变和肿瘤的发生发展过程。同时也进一步说明肿瘤的发生发展是一个全身代谢障碍性导致的慢性代谢性炎症性疾病。

7、肿瘤是一个难以愈合的创面

肿瘤中往往包含有大量的坏死组织和细胞，同时伴有炎性反应、纤维化和钙化。根据这些现象和相关的实验研究，初步发现肿瘤是一类组织细胞损伤后，修复机制发生障碍导致创面不能愈合。由于炎性反应和缺血导致组织细胞的坏死，这一病变过程往往发生在肿瘤的中心部位，从而激发肿瘤细胞过度增殖并向周边扩展。由此引发出一系列的生理和病理过程，表现为细胞获得无限制增殖能力、失控性生长、迁移和扩散，这一过程最终累及全身的器官和系统。而我们目前采用的治疗手段大部分是具有创伤性的。千人一个方案、万人一种药的局面未得到显著改变；早期肿瘤容易彻底根除，疗效会比较满意。但是，目前多数肿瘤的早期诊断十分困难,常规的肿瘤治疗手段往往导致不同程度的局部或全身性损伤。虽然肿瘤治疗的理念和手段在不断修正，新的策略和技术也在发展和逐步完善。但是，如何认识肿瘤细胞凋亡、组织坏死、炎性反应、纤维化和钙化与肿瘤生物学特性的关系、深入阐述创面愈合的生理和病理过程及分子调控机制，特别是肿瘤组织中凋亡细胞与增殖细胞平衡的问题；细胞的过度凋亡与组织坏死的关系如何？钙化与肿瘤组织坏死和创面愈合的问题值得进一步探索。机体在进行组织更新和修复的过程中,具有防御和修复功能的细胞会被调动到创面位置，这些效应细胞具有较强的增殖能力，或为了执行修复功能需要获得新的潜能，需要适应环境而发生基因突变，同时也伴有过度增殖和失控性生长的风险。因此，在肿瘤治疗过程中，如何最大限度地减少创伤性损伤，控制细胞凋亡与增殖的平衡；促进肿瘤坏死创面的愈合，包括对纤维化或钙化问题的系统阐述，将有助于肿瘤治疗手段的完善和发展。

8、肿瘤是局部表现为异常增殖的全身代谢障碍综合症

一个机体的某一器官发生肿瘤，首先表现出的是局部组织细胞的病变，由此导致生理功能的异常；现代生物医学的表述主要以局部占位和病理学为依据。实际上，我国传统医学对这一类疾病有更深刻的认识，气滞、血淤、痰凝、毒聚；肿瘤实际上是机体与生存环境在长期的生命活动过程中搏毅的结果，目前也认识到肿瘤的发生与发展是多因素、多阶段、多基因和分子信号网络调控的复杂化性疾病。其中，能量代谢异常是这一过程中的一个关键的环节。

细胞增殖与分化需要能量来维持其生存，真核细胞的能量来源主要是细胞浆中的糖酵解和线粒体的氧化磷酸化。核酸、糖、脂肪和蛋白质的代谢是维持细胞和机体生理功能的基础，但肿瘤细胞最明显的特征是失控性生长及糖、脂肪、蛋白质、核酸等物质的代谢紊乱导致的一系列代谢异常。肿瘤细胞合成DNA和RNA的聚合酶活性高于正常组织，核酸分解过程明显降低，故DNA和RNA的含量在恶性肿瘤细胞均明显增高，由此导致细胞蛋白质合成加速以促进细胞的增殖。肿瘤细胞的蛋白质合成及分解代谢都增强，但分解代谢超过合成代谢。肿瘤组织能够夺取正常组织的蛋白质分解产物，合成肿瘤本身所需要的蛋白质。合成的肿瘤蛋白，作为肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原，引起机体的免疫反应。有的肿瘤蛋白与胚胎组织有共同的抗原性，亦称为肿瘤胚胎性抗原。肿瘤患者的脂肪代谢异常主要表现为内源性脂肪消耗，体内脂肪储备减少，而外源性脂肪利用差，体内脂蛋白脂肪水平下降和高脂血症。肿瘤患者因为肿瘤组织生成的或刺激宿主体内生成的脂肪分解激素水平升高、胰岛素耐受等因素，内源性脂肪分解加速,体内游离脂肪酸与甘油的转化和氧化加速，加快了内源性脂肪消耗。糖代谢异常是肿瘤细胞的主要特征，有氧酵解即Warburg效应。多数正常组织在有氧的情况下主要通过糖的有氧氧化获取能量，只有在缺氧时才进行酵解。Warburg效应指出肿瘤细胞即使在氧供应充分的条件下肿瘤细胞主要是以糖酵解的方式获取能量，肿瘤细胞摄取葡萄糖经酵解生成乳酸为肿瘤组织提供能量，由此导致患者出现快速消瘦甚至恶异质。这病变一过程称必然导致肿瘤复杂的生物学特性和临床表现。因此在治疗局部病变的同时，如何调节全身的代谢异常是改善肿瘤疗效的关键问题。

9、肿瘤是一种组织、器官或进化的新物种

肿瘤究竟是什么？人类对肿瘤的认识在前面已做了简要的描述。但是肿瘤发生的规律好象有一定的规律，实际上又没有特定的规律。不论人类生存条件的优劣，肿瘤在全世界的发生非常普遍，重要的是大多数组织和器官都会发生肿瘤，高发肿瘤的组织和器官多与暴露于外界环境的程度有关。人们在主流的癌变学说之外，曾有人表述：“肿瘤可能是一种组织或器官，因为大多数肿瘤改变了原有细胞的形态特征和组织结构，表达的产物和原有的功能也发生很大的变化，肿瘤的发生也与年龄或寿命有关，肿瘤多发生在高龄人群；随着人类寿命的延长和其他一些疾病的死亡率得到控制，肿瘤的发生频率显示出不断增加的趋势。但是，也有部分肿瘤发生在儿童或年轻人群。

近来美国的Duesberg博士提出了一个新的肿瘤成因的学术观点，提出肿瘤是一种新进化的寄生物种。其实这一观点，早在上个世纪50年代，进化生物学家朱利安赫胥黎就曾提出，自发性的肿瘤是一种新的物种。虽然Duesberg博士早在上个世纪70年代曾首先鉴定并克隆出第一个突变的癌基因，但是他的观点认为染色体非整倍体是肿瘤的真正原因，非整倍体的染色体改变破坏了染色体核型的稳定性。携带紊乱的染色体核型的细胞能够分裂增殖，结果导致一种新的染色体核型的细胞出现。英国肿瘤学家格里夫斯撰写了通俗易懂的专著，系统阐述了肿瘤是进化的遗产这一具有挑战性的问题。这些观点的基本立足点认为肿瘤是机体中出现了不同于原有机体组成成分的新物种或属性，如只有单细胞生物或生殖细胞才表达的端粒酶基因在肿瘤细胞中大量表达及基因表达的返祖现象，出现癌胚抗原等。这一过程首先是机体的遗传物质发生改变，细胞在增殖与分化这一生命活动中，无论是DNA水平的体细胞基因突变，还是染色体水平的结构和数量变异，一旦这些异常改变累积到生物体适应其进化过程的极限，出现我们命名的肿瘤细胞，由此发生的后续改变，包括组织和器官，与机体应有的结构和功能不相适应，表现为失控性生长、高效的消耗能量、不断地扩展生存空间，我们目前将其称为恶性肿瘤的疾病。

同时也指出肿瘤的发生与衰老有关，肿瘤细胞的失控性生长，首先是获得了永生化，从细胞的永生化这一特性就可说明，体外培养的肿瘤细胞系都是新的物种，我们知道肿瘤细胞系的建立不是一件容易的事，通常约百万分之一的成功率，即100万个细胞可能有一个细胞能够获得这种能力。体内的肿瘤细胞源于体细胞突变，获得了永生能力并不断发展自主生存的方式和空间，重要的是脱离了机体的整体生态控制系统，表现出的侵袭性生长和对外界因素的适应能力也证明了肿瘤细胞是多细胞生物进化发育的固有产物，一个新的物种。根据这一观点，我们从基因变异的角度也可以作出解释，基因突变是进化的基础，基因突变累积到一定程度，特别是DNA基因组稳定性遭到破坏，必然导致染色质或染色体结构和数量的异常，从而影响其生物学特性。以往的实验研究和主流肿瘤形成理论指出部分基因突变导致细胞癌变和肿瘤的发生与发展。但是，Duesberg博士等的观点认为肿瘤是数以万计的基因改变导致了整个染色体核型异常都发生了显著的变化，产生了全新的细胞，甚至新的物种，即癌细胞。这一观点有利于我们对以往形成的主流癌变机理假说进行反思和完善。

10、肿瘤理论假说与全球肿瘤基因组协作研究计划

目前的研究结果表明肿瘤的发生、发展是一组基因以多种形式变异累积的病变过程，在已发现的肿瘤相关基因中，任何一个单一基因都不能从基因水平阐明肿瘤发病的分子机理以往的研究多集中于肿瘤相关的某一个基因的突变，为肿瘤的起源及其发展进程提供了一定的线索；然而到目前为止，仅有一小部分的基因变异得到证实，获得的知识非常有限。而那些在肿瘤发生发展过程中起到关键性作用的基因变化，还不清楚。因此，要回答基因突变与肿瘤关系这一问题，首先需要揭示全部基因变异的规律。同时，实现肿瘤早期诊断和提高疗效的关键在于建立和发展科学合理的个体化诊疗策略、方案和技术；因此需要在分子水平上全面地揭示肿瘤发生发展规律。进一步利用这一研究成果，鉴定和优化用于指导个体化诊疗的分子标志谱/物，建立和发展肿瘤分子分型的技术体系，通过多中心、大样本临床验证和评价,实现对肿瘤生物学行为的分子分型和预后判断，采取有目的性的治疗措施，实现靶向治疗，最终达到提高治愈率、改善生活质量和生存率的目的。而实现这一目标的前提是在于从全基因组学水平上阐明肿瘤基因变异的规律，这不仅是分子医学发展的基础，也是未来医药科学发展的基础。

通过人类基因组测序计划的实施和取得的进展，已鉴定出一套完整的蛋白编码基因，为疾病基因的识别提供了最重要的素材。但到目前为止，由于测序技术和分析方法的限制，我们对不同类型肿瘤的全基因组变异缺乏全面、系统的认识。针对这一问题，为了实现肿瘤分子分型和个体化治疗的目标，首先需要对不同类型肿瘤的遗传变异进行系统的分析和鉴定。为了解析肿瘤全基因组变异与肿瘤生物学的关系，进一步阐明各类肿瘤的基因组变异规律和发病机制，研发新的疾病诊疗方法，世界范围内的基因组和肿瘤学界的科学家发起肿瘤基因组协作研究计划（ICGC），首先建立肿瘤全基因组的突变谱，这项研究是一个极有挑战性并将对肿瘤研究产生深远影响的开拓性工作。

ICGC的首要目标，即针对全球范围内具有重要临床和社会意义的肿瘤开展工作。拟选择人类50种常见肿瘤（包括亚型）和具有重临床意义的科学问题。每种肿瘤需要500例生物样本和配套的临床资料。为了确保高质量数据的获得，系统检测每种肿瘤或亚型的体细胞突变，包括点突变、插入、缺失、易位、拷贝数的改变，及染色体的重排。其次，对同一肿瘤标本进行转录组水平和表观遗传学水平的分析。希望不同地区、不同研究机构获得的研究数据能够共享，以促进肿瘤发病机制和早期防治研究工作的发展。

我国具有独特的肿瘤资源优势，其中肿瘤患者的死亡率约占世界的24%，有些高发的肿瘤如肝癌占53%、食管癌占51%、胃癌占44%、鼻咽癌占47%、肺癌占29%、结直肠癌占16%和白血病占21%。但目前CCGC所面临的主要问题是肿瘤样本的质量控制、临床资料的完整性和医学伦理学问题。考虑到以往许多医院机构所收集的样本缺乏严格的对照组织和病人血液样本，样本的质量控制缺乏统一的标准。CCGC样本质量标准工作小组针对病理学类型和临床特征提出了原则性的技术标准和指南。期望所有课题成员需要按照指南和标准操作规范控制样本质量，以确保研究工作的顺利进行，也是肿瘤研究的百年大计。这项工作最大的问题是如何按照相对统一的标准进行样本采集和开展研究工作。多中心研究队列建立和生物样本的数量及质量是决定我国在这一领域中自主创新能力和国际竞争力的关键问题。已有事实表明，现代肿瘤研究是以规范化诊治的多中心临床队列建立为基础；以获得高质量肿瘤样本和系统临床随访资料为核心。这二项已成为国际生物医药领域竞争的决定性因素。

通过这一研究首先在基因组学水平阐明其规律，实现基因组学与肿瘤生物学的整合与集成，为肿瘤分子标志谱鉴定提供基本素材。进一步从基因组入手，全面揭示基因转录、翻译、调控和代谢与生物学行为的关系。肿瘤全基因组变异分析不仅是转录和蛋白质组学研究的基础，也是未来生物医学发展的基础。

结语

经过近百年的不懈努力，人类发明了肿瘤这一名词，提出了许多关于肿瘤是什么的理论假说，包括基因突变；但是并不能真正解释这种疾病的本质；其中肿瘤的自主性生长(autonomy) 生物学和临床病理学特征的高度异质性即个性化(individuality), 对环境和选择压力的适应性(flexibility), 获得不死性即永生化(immortality)/和发病过程的隐匿性和较长的潜伏期(long latencies)。另一方面，休眠的肿瘤可在体内伴随整个生命过程, 但又具有随时发作的可能性。特别是目前临床上对恶性肿瘤的分期、分型、分级、预后判断和治疗主要是根据临床体征、影像和病理学检查的结果。但这些指标尚不能充分反映肿瘤确切的生物学行为，难以准确判断患者的病情和预后。特别是大量的分期、分型、分级相同的肿瘤患者，治疗效果和预后有着显著的不同。因此，建立和发展科学合理的个体化诊疗策略、方案和技术是实现肿瘤早期预防、早期诊断和早期治疗的关键问题。

实现上述目标的核心是系统全面揭示细胞癌变、肿瘤发生发展规律和分子调控机理，发展先进的诊疗方法。这项艰巨的工作与解码生命的奥秘一样，首先要在基因组学水平阐明其规律，实现基因组学与肿瘤生物学的整合与集成，上面简述的理论假说中的任何一个都无法解释肿瘤发生发展的机制，需要我们在长期研究工作积累的基础上认真反思以往的理论假说和结论。

现代医学采用的疾病诊疗手段基本上是建立在解剖和细胞病理学的基础上，而未来医学的发展需要在分子水平认识生命活动规律和疾病状态。人类基因组计划的实施及相关研究，极大地促进了疾病机制的研究和分子标志物的研发，发现了大量与疾病诊断、治疗和预后相关的候选基因及蛋白，并发展出新的诊疗方法。最具有代表性的实例，如赫赛汀（Herceptin)，针对乳腺癌中HER2/NEU扩增导致过量表达的单克隆抗体；伊马替尼（Imatinib），针对染色体易位导致BCR/ABL基因重排的慢性粒细胞白血病的小分子抑制剂；它赛瓦（Erlotinib），针对EGFR突变的肺癌的小分子抑制剂，这些新的诊疗方法的基础是在基因水平发现特定的基因突变。由此可以预测，从全基因组水平认识肿瘤基因变异将会提供更加全面完整的细胞DNA和染色体变异信息，包括肿瘤相关的SNP、拷贝数、点突变、重排和缺失的信息与知识。通过建立相应的资料数据库，为肿瘤生物标志谱/物的识别、生物学功能改变与临床意义评价，诊断试剂和药物研发提供最基本的素材，从而促进基础医学研究成果向临床应用的转化。