6、肿瘤是一类慢性炎症性或代谢性炎症

抗生素的发现使人类可以有效的控制病原微生物引起的急性感染性炎症；但是对与慢性炎症的治疗仍缺乏有效的手段和方法。机体中凡是开放程度大、与外界接触多的组织和器官都容易受到致病微生物的侵袭或损伤，消化系统肿瘤发病率约占肿瘤发病率的70%以上，其中食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌均是高发肿瘤。目前从发病的规律看，这几种肿瘤的发生与多种环境致病因素相关，如营养素的缺乏或不平衡，病毒（HBV, HCV, HPV）或细菌（幽门螺杆菌HP）感染导致的慢性炎症等。从目前的临床现象可以初步得出这样一个结论，多数高发肿瘤都与一种病原微生物相关，并往往并发某一类型的慢性炎症或增生性病变。这一类炎症被称为非可控性炎症（Non-resolving inflammation）。近来的研究表明驱除导致慢性炎症的致病因素，从而阻断细胞癌变是预防肿瘤发生的关键问题。如早期发现的RNA病毒通过影响宿主细胞的基因结构或表达变化参与肿瘤的发生过程，煤焦油中的化学物质可作用于DNA引起细胞的癌变和诱发肿瘤的实验证据。值得注意的是，在社会发展过程中，饮食结构和生活方式与肿瘤的发生有密切关系，贫穷阶段上消化道肿瘤高发，进入富裕阶段，下消化道肿瘤发病率急剧增加。前者主要与组织器官的损伤和食物的新鲜程度和质量有关，表现为组织细胞损伤和慢性炎症；后者与食物的结构、摄入量和肠道微生态有关，表现为代谢异常的炎症性病变。在长期的进化过程中，人类机体对营养物质的需求和微生态之间形成相互适应的感应系统。机体内微生态的失衡和营养物质的过剩均可造成机体代谢和免疫系统的异常,从而发生代谢性炎症（Metabolic inflammation）,继而出现代谢综合征，肿瘤可能是其中的表现形式之一。代谢性炎症是机体中组织细胞代谢、免疫防御系统和微生态失衡的结果。因此，维持机体能量代谢、免疫和肠道微生态的平衡对于预防和控制代谢性炎症和肿瘤具有重要意义。近年来许多的研究表明除了已确定的癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生有关外，一些参与细胞基本代谢的基因也与肿瘤的发生有关，如叶酸受体基因在多种肿瘤中有改变、四氢叶酸还原酶基因多态性与食管癌发生的危险性相关。这些结果提示有更多的基因和蛋白参与细胞癌变和肿瘤的发生发展过程。同时也进一步说明肿瘤的发生发展是一个全身代谢障碍性导致的慢性代谢性炎症性疾病。

7、肿瘤是一个难以愈合的创面

肿瘤中往往包含有大量的坏死组织和细胞，同时伴有炎性反应、纤维化和钙化。根据这些现象和相关的实验研究，初步发现肿瘤是一类组织细胞损伤后，修复机制发生障碍导致创面不能愈合。由于炎性反应和缺血导致组织细胞的坏死，这一病变过程往往发生在肿瘤的中心部位，从而激发肿瘤细胞过度增殖并向周边扩展。由此引发出一系列的生理和病理过程，表现为细胞获得无限制增殖能力、失控性生长、迁移和扩散，这一过程最终累及全身的器官和系统。而我们目前采用的治疗手段大部分是具有创伤性的。千人一个方案、万人一种药的局面未得到显著改变；早期肿瘤容易彻底根除，疗效会比较满意。但是，目前多数肿瘤的早期诊断十分困难,常规的肿瘤治疗手段往往导致不同程度的局部或全身性损伤。虽然肿瘤治疗的理念和手段在不断修正，新的策略和技术也在发展和逐步完善。但是，如何认识肿瘤细胞凋亡、组织坏死、炎性反应、纤维化和钙化与肿瘤生物学特性的关系、深入阐述创面愈合的生理和病理过程及分子调控机制，特别是肿瘤组织中凋亡细胞与增殖细胞平衡的问题；细胞的过度凋亡与组织坏死的关系如何？钙化与肿瘤组织坏死和创面愈合的问题值得进一步探索。机体在进行组织更新和修复的过程中,具有防御和修复功能的细胞会被调动到创面位置，这些效应细胞具有较强的增殖能力，或为了执行修复功能需要获得新的潜能，需要适应环境而发生基因突变，同时也伴有过度增殖和失控性生长的风险。因此，在肿瘤治疗过程中，如何最大限度地减少创伤性损伤，控制细胞凋亡与增殖的平衡；促进肿瘤坏死创面的愈合，包括对纤维化或钙化问题的系统阐述，将有助于肿瘤治疗手段的完善和发展。

8、肿瘤是局部表现为异常增殖的全身代谢障碍综合症

一个机体的某一器官发生肿瘤，首先表现出的是局部组织细胞的病变，由此导致生理功能的异常；现代生物医学的表述主要以局部占位和病理学为依据。实际上，我国传统医学对这一类疾病有更深刻的认识，气滞、血淤、痰凝、毒聚；肿瘤实际上是机体与生存环境在长期的生命活动过程中搏毅的结果，目前也认识到肿瘤的发生与发展是多因素、多阶段、多基因和分子信号网络调控的复杂化性疾病。其中，能量代谢异常是这一过程中的一个关键的环节。

细胞增殖与分化需要能量来维持其生存，真核细胞的能量来源主要是细胞浆中的糖酵解和线粒体的氧化磷酸化。核酸、糖、脂肪和蛋白质的代谢是维持细胞和机体生理功能的基础，但肿瘤细胞最明显的特征是失控性生长及糖、脂肪、蛋白质、核酸等物质的代谢紊乱导致的一系列代谢异常。肿瘤细胞合成DNA和RNA的聚合酶活性高于正常组织，核酸分解过程明显降低，故DNA和RNA的含量在恶性肿瘤细胞均明显增高，由此导致细胞蛋白质合成加速以促进细胞的增殖。肿瘤细胞的蛋白质合成及分解代谢都增强，但分解代谢超过合成代谢。肿瘤组织能够夺取正常组织的蛋白质分解产物，合成肿瘤本身所需要的蛋白质。合成的肿瘤蛋白，作为肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原，引起机体的免疫反应。有的肿瘤蛋白与胚胎组织有共同的抗原性，亦称为肿瘤胚胎性抗原。肿瘤患者的脂肪代谢异常主要表现为内源性脂肪消耗，体内脂肪储备减少，而外源性脂肪利用差，体内脂蛋白脂肪水平下降和高脂血症。肿瘤患者因为肿瘤组织生成的或刺激宿主体内生成的脂肪分解激素水平升高、胰岛素耐受等因素，内源性脂肪分解加速,体内游离脂肪酸与甘油的转化和氧化加速，加快了内源性脂肪消耗。糖代谢异常是肿瘤细胞的主要特征，有氧酵解即Warburg效应。多数正常组织在有氧的情况下主要通过糖的有氧氧化获取能量，只有在缺氧时才进行酵解。Warburg效应指出肿瘤细胞即使在氧供应充分的条件下肿瘤细胞主要是以糖酵解的方式获取能量，肿瘤细胞摄取葡萄糖经酵解生成乳酸为肿瘤组织提供能量，由此导致患者出现快速消瘦甚至恶异质。这病变一过程称必然导致肿瘤复杂的生物学特性和临床表现。因此在治疗局部病变的同时，如何调节全身的代谢异常是改善肿瘤疗效的关键问题。

9、肿瘤是一种组织、器官或进化的新物种

肿瘤究竟是什么？人类对肿瘤的认识在前面已做了简要的描述。但是肿瘤发生的规律好象有一定的规律，实际上又没有特定的规律。不论人类生存条件的优劣，肿瘤在全世界的发生非常普遍，重要的是大多数组织和器官都会发生肿瘤，高发肿瘤的组织和器官多与暴露于外界环境的程度有关。人们在主流的癌变学说之外，曾有人表述：“肿瘤可能是一种组织或器官，因为大多数肿瘤改变了原有细胞的形态特征和组织结构，表达的产物和原有的功能也发生很大的变化，肿瘤的发生也与年龄或寿命有关，肿瘤多发生在高龄人群；随着人类寿命的延长和其他一些疾病的死亡率得到控制，肿瘤的发生频率显示出不断增加的趋势。但是，也有部分肿瘤发生在儿童或年轻人群。

近来美国的Duesberg博士提出了一个新的肿瘤成因的学术观点，提出肿瘤是一种新进化的寄生物种。其实这一观点，早在上个世纪50年代，进化生物学家朱利安赫胥黎就曾提出，自发性的肿瘤是一种新的物种。虽然Duesberg博士早在上个世纪70年代曾首先鉴定并克隆出第一个突变的癌基因，但是他的观点认为染色体非整倍体是肿瘤的真正原因，非整倍体的染色体改变破坏了染色体核型的稳定性。携带紊乱的染色体核型的细胞能够分裂增殖，结果导致一种新的染色体核型的细胞出现。英国肿瘤学家格里夫斯撰写了通俗易懂的专著，系统阐述了肿瘤是进化的遗产这一具有挑战性的问题。这些观点的基本立足点认为肿瘤是机体中出现了不同于原有机体组成成分的新物种或属性，如只有单细胞生物或生殖细胞才表达的端粒酶基因在肿瘤细胞中大量表达及基因表达的返祖现象，出现癌胚抗原等。这一过程首先是机体的遗传物质发生改变，细胞在增殖与分化这一生命活动中，无论是DNA水平的体细胞基因突变，还是染色体水平的结构和数量变异，一旦这些异常改变累积到生物体适应其进化过程的极限，出现我们命名的肿瘤细胞，由此发生的后续改变，包括组织和器官，与机体应有的结构和功能不相适应，表现为失控性生长、高效的消耗能量、不断地扩展生存空间，我们目前将其称为恶性肿瘤的疾病。

同时也指出肿瘤的发生与衰老有关，肿瘤细胞的失控性生长，首先是获得了永生化，从细胞的永生化这一特性就可说明，体外培养的肿瘤细胞系都是新的物种，我们知道肿瘤细胞系的建立不是一件容易的事，通常约百万分之一的成功率，即100万个细胞可能有一个细胞能够获得这种能力。体内的肿瘤细胞源于体细胞突变，获得了永生能力并不断发展自主生存的方式和空间，重要的是脱离了机体的整体生态控制系统，表现出的侵袭性生长和对外界因素的适应能力也证明了肿瘤细胞是多细胞生物进化发育的固有产物，一个新的物种。根据这一观点，我们从基因变异的角度也可以作出解释，基因突变是进化的基础，基因突变累积到一定程度，特别是DNA基因组稳定性遭到破坏，必然导致染色质或染色体结构和数量的异常，从而影响其生物学特性。以往的实验研究和主流肿瘤形成理论指出部分基因突变导致细胞癌变和肿瘤的发生与发展。但是，Duesberg博士等的观点认为肿瘤是数以万计的基因改变导致了整个染色体核型异常都发生了显著的变化，产生了全新的细胞，甚至新的物种，即癌细胞。这一观点有利于我们对以往形成的主流癌变机理假说进行反思和完善。

10、肿瘤理论假说与全球肿瘤基因组协作研究计划

目前的研究结果表明肿瘤的发生、发展是一组基因以多种形式变异累积的病变过程，在已发现的肿瘤相关基因中，任何一个单一基因都不能从基因水平阐明肿瘤发病的分子机理以往的研究多集中于肿瘤相关的某一个基因的突变，为肿瘤的起源及其发展进程提供了一定的线索；然而到目前为止，仅有一小部分的基因变异得到证实，获得的知识非常有限。而那些在肿瘤发生发展过程中起到关键性作用的基因变化，还不清楚。因此，要回答基因突变与肿瘤关系这一问题，首先需要揭示全部基因变异的规律。同时，实现肿瘤早期诊断和提高疗效的关键在于建立和发展科学合理的个体化诊疗策略、方案和技术；因此需要在分子水平上全面地揭示肿瘤发生发展规律。进一步利用这一研究成果，鉴定和优化用于指导个体化诊疗的分子标志谱/物，建立和发展肿瘤分子分型的技术体系，通过多中心、大样本临床验证和评价,实现对肿瘤生物学行为的分子分型和预后判断，采取有目的性的治疗措施，实现靶向治疗，最终达到提高治愈率、改善生活质量和生存率的目的。而实现这一目标的前提是在于从全基因组学水平上阐明肿瘤基因变异的规律，这不仅是分子医学发展的基础，也是未来医药科学发展的基础。

通过人类基因组测序计划的实施和取得的进展，已鉴定出一套完整的蛋白编码基因，为疾病基因的识别提供了最重要的素材。但到目前为止，由于测序技术和分析方法的限制，我们对不同类型肿瘤的全基因组变异缺乏全面、系统的认识。针对这一问题，为了实现肿瘤分子分型和个体化治疗的目标，首先需要对不同类型肿瘤的遗传变异进行系统的分析和鉴定。为了解析肿瘤全基因组变异与肿瘤生物学的关系，进一步阐明各类肿瘤的基因组变异规律和发病机制，研发新的疾病诊疗方法，世界范围内的基因组和肿瘤学界的科学家发起肿瘤基因组协作研究计划（ICGC），首先建立肿瘤全基因组的突变谱，这项研究是一个极有挑战性并将对肿瘤研究产生深远影响的开拓性工作。

ICGC的首要目标，即针对全球范围内具有重要临床和社会意义的肿瘤开展工作。拟选择人类50种常见肿瘤（包括亚型）和具有重临床意义的科学问题。每种肿瘤需要500例生物样本和配套的临床资料。为了确保高质量数据的获得，系统检测每种肿瘤或亚型的体细胞突变，包括点突变、插入、缺失、易位、拷贝数的改变，及染色体的重排。其次，对同一肿瘤标本进行转录组水平和表观遗传学水平的分析。希望不同地区、不同研究机构获得的研究数据能够共享，以促进肿瘤发病机制和早期防治研究工作的发展。

我国具有独特的肿瘤资源优势，其中肿瘤患者的死亡率约占世界的24%，有些高发的肿瘤如肝癌占53%、食管癌占51%、胃癌占44%、鼻咽癌占47%、肺癌占29%、结直肠癌占16%和白血病占21%。但目前CCGC所面临的主要问题是肿瘤样本的质量控制、临床资料的完整性和医学伦理学问题。考虑到以往许多医院机构所收集的样本缺乏严格的对照组织和病人血液样本，样本的质量控制缺乏统一的标准。CCGC样本质量标准工作小组针对病理学类型和临床特征提出了原则性的技术标准和指南。期望所有课题成员需要按照指南和标准操作规范控制样本质量，以确保研究工作的顺利进行，也是肿瘤研究的百年大计。这项工作最大的问题是如何按照相对统一的标准进行样本采集和开展研究工作。多中心研究队列建立和生物样本的数量及质量是决定我国在这一领域中自主创新能力和国际竞争力的关键问题。已有事实表明，现代肿瘤研究是以规范化诊治的多中心临床队列建立为基础；以获得高质量肿瘤样本和系统临床随访资料为核心。这二项已成为国际生物医药领域竞争的决定性因素。

通过这一研究首先在基因组学水平阐明其规律，实现基因组学与肿瘤生物学的整合与集成，为肿瘤分子标志谱鉴定提供基本素材。进一步从基因组入手，全面揭示基因转录、翻译、调控和代谢与生物学行为的关系。肿瘤全基因组变异分析不仅是转录和蛋白质组学研究的基础，也是未来生物医学发展的基础。