2、基因突变与肿瘤分子靶向治疗
目前临床上采用的肿瘤分子靶向治疗药物基本上源于对肿瘤细胞中基因突变的研究。已有的实验研究表明，点突变、扩增和缺失是导致癌基因活化和抑癌基因失活的主要方式。上个世纪八十年鉴定出的ras、erbB2,、EGFR,、c-Kit,、p53等基因突变的发生主要以这几种方式。随后根据这些突变基因所编码的蛋白质的表达水平及其与肿瘤生物学特性的关系，研发出了相应的肿瘤诊断和治疗的新方法或手段。特别是赫塞汀、易睿沙，格列卫等已在临床上推广应用于部分肿瘤的治疗；k-ras点突变在胰腺癌和结直肠筛查方面也有一定的临床意义。但是这些分子靶点主要是针对单个基因的变异和参与的信号通路而获得的研究结果，只能够十分有限的解释肿瘤的机制和适用于一部分肿瘤的临床治疗。因此，全面系统的识别肿瘤中的基因变异和阐述其机制是未来分子靶向治疗的基础。目前开展的肿瘤全基因组分析将高效的识别基因的突变，特别是点突变和拷贝数的变化将为后续转化医学研究提供重要的基本信息，而将这些信息转变为认识肿瘤的医学知识需要做系统的基础与临床结合的研究工作。
3、染色体易位与基因突变和分子靶向药物研发
染色体是细胞分裂、增殖过程准确无误将遗传信息分配到子细胞中的载体形式，一旦发生结构或数目的异常，将导致所携带的基因发生改变，特别是细胞癌变和肿瘤发生发展过程中染色体异常是一个关键因素。一个最有说服力的例子是慢性粒细胞白血病（CML），从当初靠临床症状和骨髓象分析确定疾病诊断，到发现Ph染色体、确定9号和22号染色体易位、BCR/ABL融合基因产生和生物学功能及调控机制的阐明，再到小分子靶向药物格列卫（Glevec/STKI571）的诞生，充分说明了这一点。这一研究发展过程经历了近半个世纪。
通过对肿瘤组织和细胞系的染色体分析，已确定在各种肿瘤都有染色体结构的异常，这种现象为肿瘤相关基因的鉴定提供了重要的线索。特别是许多肿瘤或细胞系都有特定的染色体改变，称为标志染色体，如淋巴瘤中染色体第8号和第14号易位、慢性粒细胞白血中染色体第9号和第22号易位等。
但是这些染色体易位同样能够导致基因的异常表达，产生由断裂点基因序列组成的嵌合蛋白，如从费城染色体（Ph）t(9;22)的易位获得了第一个嵌合型癌基因BCR/ABL。从1960年Nowell及Hungerford首次在一例慢性粒细胞性白血病病人骨髓细胞的核型分析中发现费城染色体，13年后明确了Ph染色体是第9号染色体与第22号染色体易位而产生的。这种易位使得9号染色体长臂上的Abl基因与22q34-36区域基因序列相融合。位于22号染色体长臂基因被称为断裂点群区域（breakpoint cluster region, BCR）基因。这一嵌合型BCR/Abl蛋白含有Abl基因的蛋白激酶活化区域序列，及BCR基因的调节区序列，这样便产生了结构和功能都改变了的蛋白激酶。这项研究使慢性粒细胞白血病的实验室诊断进一步完善，最后根据这一嵌合型蛋白（BCR/ABL）的生物学特性研发出靶向药物格列卫；从而实现了慢性粒细胞白血病的分子诊断和靶向治疗。利用新一代测序技术和转化医学研究，对实体肿瘤中DNA的结构变异进行规模化的鉴定，结合已有的染色体异常识别技术将会有更多的肿瘤特异性基因被识别出来。
4、表观遗传改变与肿瘤个体化诊疗
表观遗传改变主要涉及DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA调控。其中DNA甲基化是表观遗传改变的主要方式之一，DNA甲基化状态的改变可导致基因表达和功能的异常，是细胞癌变过程中重要的一步。近期的研究表明，在相当一部分肿瘤患者的癌细胞中，其主要的基因是完整的，并没有发现任何突变或缺失等基因变异。这一现象给我们提出了一个深思的问题。其中，DNA低甲基化导致一些在正常情况下受到抑制的癌基因或相关因子得到大量表达，基因的启动子区域的CpG岛发生过度甲基化，导致基因表达异常如抑癌基因的失活。到目前为止，已发现在大量的肿瘤细胞中抑癌基因的失活与该基因的启动子区域的过度甲基化有关。近年的研究表明，人类基因组中98%的序列参与对2%编码基因序列的调控，约93%的基因组DNA可转录产生非编码RNA（noncoding, ncRNA）。这些非编码的RNA虽然不直接参与基因编码、克隆和蛋白质的合成，但是它们是基因转录、表达、加工、剪切、修饰和调控的分子，进而调控基因表达及细胞、机体的生理功能，因此与人体所有疾病的发生发展有着密切的关系。其中具有代表性的是MicroRNA，这一类新发现的基因表达调控因子调节了多种生物学信号通路，每个miRNA 可以调节数百个靶基因，这可能提示: miRNA可能影响所有的信号途径。同时，也有实验证据表明miRNA 突变或异位表达与人类多种肿瘤相关，miRNAs可以起到肿瘤抑制基因或癌基因的功能，可能在肿瘤的诊断和治疗中发挥重要作用。针对表观遗传改变人们有可能对肿瘤的发病机理产生新的认识，特别是在阐明环境因素致癌机理方面具有巨大的发展的空间,可利用包括miRNA或ncRNA在内的表观遗传改变研发出新型的肿瘤诊断试剂或治疗药物。
5、干细胞起源和肿瘤干细胞与肿瘤的复发转移潜能
干细胞是组织器官发育的种子，是细胞自我更新的物质基础；肿瘤干细胞假说自提出以来，经过肿瘤学界和相关领域学术界的努力探索已获得其存在的初步实验证据。与干细胞的特性一样，肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新、无限增殖及分化潜能的细胞群，这部分细胞虽只占少部分，但可能是肿瘤发生发展的关键因素之一。正常干细胞与肿瘤细胞有着许多相似之处，它们都有着自我更新和分化能力，有着共同的细胞表面分子标志和相同的细胞信号通路，这些信号通路调节正常干细胞的生长与分化，在生命过程中维持自我更新，当其失调时，可能会导致肿瘤的发生[1]。肿瘤干细胞假说提出的主要依据是肿瘤组织一般由3类细胞构成，包括具有无限增殖能力和形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞，称为肿瘤干细胞；具有无限增殖能力但不能形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞；还有上述两种能力都丧失的肿瘤细胞。其中，肿瘤干细胞在肿瘤组织中起着主要作用，其通过某些机制不断分裂增殖，一方面进行自我更新，另一方面产生出有限分裂和分化能力的肿瘤细胞，促进肿瘤的形成。同时也是肿瘤治疗过程中复发和转移的主要原因。目前在白血病、乳腺癌、脑肿瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌、肝癌等多种肿瘤中都鉴定出了具有肿瘤干细胞特性的细胞和分子标志物。但是，人类对肿瘤干细胞的生物学特性还缺乏系统的认知，特别是肿瘤干细胞的识别和特异性的分子标志的鉴定还不明确，研究工作还处在方法学探索阶段；另一方面干细胞和肿瘤干细胞的鉴别涉及到许多生理和病理过程，包括机体每天都有数十亿个细胞产生和死亡，需要适应来至外界各种物理、化学、生物和精神因素的打击，如许多肿瘤都伴有慢性非可控性炎症或代谢性炎症，这一过程犹如种子和土壤的关系；干细胞在参与机体损伤修复过程中是如何转化为肿瘤干细胞的过程和调控机制等生物学及临床问题有待于更深入研究。