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成虹
成虹
主任医师
北京大学第一医院

抗幽门螺杆菌感染药物的合理应用

 

北京大学第一医院消化内科成虹

 

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染率在全球超过50%,其与多种上胃肠道疾病密切相关,根除Hp可以治愈消化性溃疡或者降低消化性溃疡的复发率,逆转低度恶性胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤,延缓萎缩性胃炎的进展,降低胃癌的发生率。细菌对抗生素耐药是导致Hp根除治疗失败的主要原因,而医生对患者治疗方案的不合理选择也是导致患者治疗失败的重要原因。

目前根除Hp的主要治疗方案包括:三联疗法,质子泵抑制剂(PPI)联合两种抗生素;含铋四联疗法,PPI、加铋剂联合两种抗生素。

用于Hp根除治疗的常用抗生素有:阿莫西林、克拉霉素、硝基咪唑类(如甲硝唑、替硝唑)、氟喹诺酮类(如左氧氟沙星、莫西沙星)、呋喃唑酮、四环素等。本文将从不同方面阐明在不同情况下如何选择不同的抗生素组合,以及如何合理应用PPI和铋剂。

一、抗生素的选择

1. 各种抗生素的安全性及常见不良反应

(1)阿莫西林:对于没有青霉素过敏的患者,阿莫西林的安全性较高,肾功能严重损害患者应慎用,其常见过敏反应为皮疹。由于Hp对阿莫西林耐药与B内酰胺酶无关,所以不需要使用含有酶抑制剂(克拉维甲酸)的阿莫西林制剂治疗Hp感染,克拉维甲酸容易增加肝损害的风险。

(2)克拉霉素:属于大环内酯类抗生素;对于心脏病(如心律失常、心动过缓、QT间期延长、缺血性心脏病、充血性心力衰竭)患者禁用,肝功能不全、中至重度肾功能不全者慎用;常见的不良反应有胃肠道不适(2%~3%),头痛(2%)等。

(3)硝基咪唑类(常用甲硝唑或者替硝唑):活动性中枢疾病患者禁忌,肝功能不全患者慎用;常见不良反应有胃肠道症状,头痛、头晕等。

(4)氟喹诺酮类:癫痫史患者、18岁以下患者禁用;肝肾功能受损者、有中枢神经系统疾病史者、高龄患者慎用;常见不良反应有消化道症状,失眠、头痛、头晕等。

(5)呋喃唑酮:肾功能不全、支气管哮喘、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者慎用;常见不良反应有胃肠道症状(如恶心、呕吐),过敏(可表现为皮疹、荨麻疹、发热等),偶可发生头痛、头晕、嗜睡等症状。服药期间和停药后5日内不宜饮酒或含酒精饮料,服药期间不宜服用含较多酪胺的食物(如蚕豆、扁豆、乳酪、腌鱼、鸡肉、动物肝脏等)。

(4)四环素:8岁以下儿童禁忌;肝病患者或者肝功能不全患者、已有肾功能损害患者慎用;常见不良反应胃肠道症状。

2. 细菌对抗生素的耐药性

目前在多数大城市,Hp对抗生素的耐药率逐年上升,其中以硝基咪唑类抗生素耐药率最高,有的地区可以接近80%;其次为克拉霉素和氟喹诺酮类,可达到20%—30%;Hp对阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率一直较低。

欧洲共识建议对于耐药率超过20%的抗生素,不宜使用或者最好在应用前进行药物敏感试验,但由于目前没有更适合的新药可以用于Hp的根除治疗,同时很多地区无法开展细菌对抗生素耐药性的检测,因此目前克拉霉素还是常被用于首次治疗方案。

3. 如何选择不同的抗生素组合

无论选择三联还是四联疗法,一般都需要选择2种抗生素组合在一起组成一个方案,建议根据以下原则进行选择。

(1)避免重复选择容易产生继发耐药的抗生素:克拉霉素、氟喹诺酮类、硝基咪唑类抗生素容易产生继发性耐药,如果患者既往治疗方案中应用过这些抗生素,再次治疗时,除非有药物敏感试验的结果,否则不宜重复使用这类抗生素。

(2)阿莫西林:阿莫西林不容易产生继发性耐药,可在不同的治疗方案中重复使用,如阿莫西林联合克拉霉素、阿莫西林联合硝基咪唑类、阿莫西林联合氟喹诺酮类、阿莫西林联合呋喃唑酮,以上的组合相当于提供了四种不同的治疗方案。关于阿莫西林和四环素,目前的研究结果比较矛盾,有些研究显示这两种抗生素的组合根除率仅有20%,这可能与这两种抗生素不同的作用机制有关,使得这两种抗生素在合用时表现为疗效降低,因此不宜选择阿莫西林和四环素抗生素组合。

(3)青霉素过敏患者:由于不能使用阿莫西林,使得适合这类患者的治疗方案极为有限,这些患者可以使用的抗生素组合有克拉霉素联合甲硝唑,克拉霉素联合呋喃唑酮,克拉霉素联合氟喹诺酮,氟喹诺酮类联合呋喃唑酮,呋喃唑酮联合四环素,甲硝唑联合四环素。对于治疗失败的患者,在选择抗生素组合方案时,应注意避免重复使用相同的抗生素。

(4)药物的不良反应:在选择抗生素时,应注意患者的各种基础疾病以及年龄、肝肾功能情况等,参考不同抗生素的禁忌症和慎用指征,合理选择合适的抗生素。

二、PPI的应用和选择

1. 具有pH依赖特点的抗生素:阿莫西林、克拉霉素、四环素等抗生素对Hp的抗菌作用具有pH依赖性,胃内pH值越高,其抗Hp作用越强。因此,在治疗Hp感染方案中,尤其当采用含有上述抗生素的方案时,PPI具有重要的作用。

2. 不同PPI对治疗效果的影响:人体对PPI的代谢具有不同的CYP2C19基因型,分为快代谢型、慢代谢型和中间型,但对于大多数患者,不同的PPI对治疗疗效的影响不大,对于治疗失败的患者,再次治疗时可以考虑更换不同的PPI或增加PPI剂量已提高疗效。

三、铋剂

铋剂(如枸橼酸铋钾、胶体果胶铋等)可增加Hp对抗生素敏感性,含有铋剂的四联疗法根除率高于PPI三联疗法,对于Hp对抗生素耐药严重的地区,目前国内外共识都推荐首选含铋剂的四联疗法。

1 .常见不良反应:常见不良反应黑粪(停药后1~2日可恢复正常),胃肠道症状,头晕、头痛、失眠等。

2. 哪些患者不宜应用铋剂:肾功能不全者禁忌;肝功能不全者慎用。

3. 铋剂应用过程中的注意事项

(1)不宜长期连续应用:连续应用不宜超过2个月,长期服药者应注意体内铋的蓄积,注意长期大剂量服用可能导致肾脏毒性。

 (2)过敏反应:部分患者可能对铋剂过敏,常见表现为皮疹。

(3)注意铋剂有可能导致铋剂脑病,对于老年患者应当慎重。

四、治疗时机的选择

1. 何时可以直接开始根除治疗:快速尿素酶试验阳性或者尿素呼气试验阳性,提示细菌活动性感染,可以开始治疗,但应考虑到当地Hp感染检测试剂的准确性。

2. 何时应暂缓进行根除治疗:治疗前服用过PPI、铋剂、抗生素、某些对Hp有治疗作用的中药等药物时,由于这些药物可能导致细菌发生球形变,此时如进行根除治疗根除率低并且容易导致细菌耐药,可以待患者症状缓解停药后,择期复查呼气试验,当呼气试验提示阳性后再开始对患者进行Hp根除治疗。

五、治疗疗程

Hp根除治疗的疗程一般为7-14天,适当延长疗程可以提高根除率,但最长不要超过14天,延长疗程治疗时,医生应注意密切观察药物的不良反应,尤其是抗生素所导致的各种不良反应。