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刘芳勋
刘芳勋
主治
北京大学国际医院

 

患者,女,75岁。主因乏力、纳差5个月,瘙痒、皮肤巩膜黄染1个月收入我院普外科。既往有高血压及冠心病病史,长期口服氨氯地平、地尔硫卓及消心痛,5月余前行冠脉内支架置入术,术后开始口服阿托伐他汀及氯吡格雷,否认酗酒及肝病史。体格检查:体温:36.5℃,脉搏:70次/分,呼吸:18次/分,血压:140/70mmHg,皮肤巩膜黄染,浅表淋巴结不大,腹软,无压痛、反跳痛及肌紧张,肝脾不大,双下肢无水肿。实验室检查:ALT 46 U/L (0-45 U/L), AST 83 U/L (0-35 U/L), TBIL 127 umol/L (0-20.5 umol/L), DBIL 88 umol/L (0-6.8 umol/L), ALP 978 U/L (40-150 U/L), GGT 658 U/L (0-50 U/L)。血常规正常,肾功能、血清白蛋白及凝血功能正常,乙肝五项正常,甲、丙、戊肝抗体阴性,巨细胞病毒抗体IgM阴性,抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、平滑肌抗体、抗线粒体抗体、抗肝胰蛋白抗体阴性,肿瘤标记物阴性,腹部超声、CT检查提示未见异常,腹部MRI检查未见肝内外胆管扩张,十二指肠镜检查未见乳头病变。入院当日因可能进行手术而停用氯吡格雷,改用低分子肝素,其他口服药物照常,并予以保肝治疗。患者症状及肝功能检查逐渐好转,两周后ALT 20 U/L, ALP 859 U/L, TBIL 28 umol/L。患者以肝功能异常原因未明出院,出院后继续口服氯吡格雷。氯吡格雷再次给药后3天,患者因黄疸及瘙痒加重入住我院消化内科,实验室检查示:ALT 32 U/L, AST 26 U/L, TBIL 127.8 umol/L, DBIL 89.8 umol/L, ALP 996 U/L, GGT 487 U/L,肝脏及胆管免疫学、病毒学及影像学检查均重复进行,结果未见异常。因疑诊药物性肝损伤而停用阿托伐他汀,患者症状及肝酶学检查继续恶化,停用氯吡格雷,改用华法林后患者症状及肝酶学检查逐渐好转。停药2.5个月后随访,患者症状缓解,转氨酶及胆红素均正常。

讨论

氯吡格雷是一种噻吩吡啶类衍生物,副作用发生率相对较低,肝毒性是氯吡格雷的一种罕见的副作用。自2000年来报道的12例氯吡格雷相关性肝损伤包括6例肝细胞性损伤,4例混合性损伤,2例混合性肝损伤并全身炎症反应综合征,并有致死性病例1例。本文报道一例氯吡格雷相关性胆汁淤积性肝损伤,诊断通过Maria及Victorino评分(18分)和重复给药试验证实。我们报道了第13例氯吡格雷相关性肝损伤,也是第1例氯吡格雷相关的单纯胆汁淤积性肝损伤,且为国内首例报道。

氯吡格雷诱发肝损伤的机制尚不明确。目前报道为口服氯吡格雷后3-180天出现肝损伤,较长的时间延迟提示氯吡格雷对肝脏产生直接毒性作用,而不是与其它药物合用干扰细胞色素P450同工酶而产生间接性肝损伤。重复给药试验阳性同样支持氯吡格雷对肝脏产生直接毒性损伤。在目前报道的13例中有11例给药剂量为75mg/天(其余2例未给出确切数据),尚无证据提示氯吡格雷诱发肝损伤是否为剂量依赖性。发病年龄为50-89岁(平均69.5岁),8例合用他汀类药物(其余3例合用他汀,2例未给出明确数据),只有1例既往有肝病病史,高龄及合用他汀类药物可能为出现肝损伤的高危因素。