药物性肝损伤（DILI）的诊断是临床极具挑战性的难题，由于无法预测，特异质性DILI尤为如此。基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI的基本诊断策略。因此，系统性地排除其他可能导致肝损伤的病因，是建立DILI诊断的基础。
指南中提出的根据R值（DILI可分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型）进行分类排查，有助于更高效率地系统排查可能的病因，进行鉴别诊断。由于DILI可表现为目前已知的所有肝损伤类型，肝组织学检查在DILI的诊断中并非强制性要求，其价值通常可作为证实其他诊断或排除其他可能的原因，如需鉴别的自身免疫性肝炎。
因果关系评价量表（RUCAM）和结构性专家意见是目前评估DILI因果关系的主要方法，但因各自的局限性、适用性，何种方法更优，一直存有争议。结构性专家意见尽管被认为是疑似患者确诊的“金标准”，但因难以在临床实践中推广，因此指南中明确不推荐使用。RUCAM尽管由于可靠性较差，无法单独用于DILI因果关系评估，但仍可提供一种诊断框架指导疑似患者的评估。因此，发展新的量表或评估系统，改善目前方法的局限性，增加普适性和可操作性，是今后DILI领域重要的课题之一。
尽管很多药物已证实具有潜在的肝脏毒性，但中草药和膳食补充剂（HDS）引起的肝损伤，是美国近年来报道的最常见种类，尤为保健和减肥药物。指南中对HDS引起的肝损伤进行专门的阐述，足见对此问题的重视。由于在美国，HDS的管理和传统处方药并不一致，上市前无须进行安全性评估，这可能也是导致上市后肝损伤问题多发的原因。加强对HDS引起肝损伤问题的管理已迫在眉睫，告知患者HDS具有导致肝损伤的潜在风险，而且目前的管理无法完全确保上市药品的安全，是管理HDS肝损伤的重要举措。结合我国保健品品种名目繁多，中草药导致肝损伤问题在临床屡见不鲜，对这类药物或保健品的有效管理也应摆上议事日程。
ACG关于特异质性DILI的指南，是全球第一个针对临床实践的DILI指南，这对规范DILI的诊断、评估和处理具有重要的意义。但应该指出，指南所有的推荐均为“低水平证据”或“非常低水平证据”，这一方面说明基于DILI的临床研究尚存在很多问题，另一方面，也鞭策我们开展更多高质量的DILI临床研究，为DILI患者提供最佳的建议和管理。